Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von TPOXX bei oraler Verabreichung für 28 Tage

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt ist männlich oder weiblich zwischen 18 und 80 Jahren einschließlich.
2. Der Proband steht für die Dauer der Studie für die klinische Nachsorge zur Verfügung.

3. Frauen im gebärfähigen Alter haben einen negativen Beta-Human-Choriongonadotropin-Schwangerschaftstest (Serum) beim Screening-Besuch und einen bestätigenden negativen Schwangerschaftstest an Tag 1 oder Tag -1 (PK-Untergruppe) vor Erhalt des Studienmedikaments und erfüllen eines der folgenden Kriterien :

   1. Das Subjekt oder sein Partner wurde einer chirurgischen Sterilisation unterzogen.
   2. Das Subjekt ist postmenopausal, definiert als 12 aufeinanderfolgende Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache und hat einen dokumentierten Plasmaspiegel des follikelstimulierenden Hormons > 40 IE / ml.
   3. Der Proband stimmt zu, für die Dauer der Studie abstinent (dh heterosexuell inaktiv) zu sein.
   4. Der Proband erklärt sich damit einverstanden, eine der folgenden Verhütungsmethoden ab Beginn des Screenings (die er mindestens 30 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments konsequent angewendet hat) bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments konsequent anzuwenden:

   ich. Kondome, männlich oder weiblich, mit Spermizid HINWEIS: Bei männlichen Probanden müssen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments 90 Tage lang Kondome verwendet werden. Kondome für Männer und Frauen sollten nicht zusammen verwendet werden, da dies ihre Wirksamkeit beeinträchtigen kann.

   ii. Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid iii. Intrauterinpessar mit Spermizid iv. Orale Kontrazeptiva oder andere hormonelle Methoden HINWEIS: In Verbindung mit oralen Kontrazeptiva muss eine andere nicht-hormonelle Verhütungsmethode angewendet werden.

   v. Männlicher Sexualpartner, der sich mindestens 3 Monate vor dem Screening einer Vasektomie unterzogen hatte

4. Männliche Probanden müssen zustimmen, ab der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.
5. Das Subjekt wird vom Ermittler als in guter allgemeiner Gesundheit angesehen, wie anhand der Anamnese festgestellt (keine Krankenhauseinweisungen wegen chronischer Erkrankungen in den letzten 2 Jahren), klinischen Labortestergebnissen, Vitalzeichenmessungen, 12-Kanal-EKG-Ergebnissen und körperlichen Untersuchungsbefunden bei der Vorführung.
6. Der Proband erklärt sich damit einverstanden, keine Nikotinprodukte, einschließlich elektronischer Dampfzigaretten, Nikotinpflaster oder Nikotinkaugummi, für mindestens 30 Tage vor dem Tag 1-Randomisierungsbesuch bis zum Abschluss des Tages 29-Dosierungsabschlusses/ET-Besuchs zu verwenden.
7. Der Proband erklärt sich damit einverstanden, die Ernährungsanforderungen der Studie während des gesamten Dosierungszeitraums des Studienmedikaments einzuhalten.
8. Der Proband stimmt zu, während aller Studienbesuche, einschließlich Übernachtungen, keine koffein- oder xanthinhaltigen Produkte zu konsumieren (PK-Teilmenge); Limonaden, Kaffee und Tee, die als koffeinfrei oder koffeinfrei gekennzeichnet sind, dürfen an Studientagen konsumiert werden; Koffein kann zu Hause und zwischen Studienbesuchen konsumiert werden.
9. Der Betreff stimmt zu, alle Protokollanforderungen einzuhalten.
10. Das Subjekt hat einen angemessenen venösen Zugang, wenn es an der PK-Untergruppe teilnimmt.
11. Das Subjekt ist in der Lage und willens, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

1. Das Subjekt ist eine Frau, die schwanger ist oder stillt oder plant, innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments schwanger zu werden.

2. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von klinisch signifikanten Zuständen, einschließlich:

   • Asthma, das innerhalb der letzten 6 Monate mit oralen systemischen Steroiden behandelt wurde
   • Diabetes mellitus (Typ 1 oder 2), mit Ausnahme von Schwangerschaftsdiabetes
   • Schlecht eingestellter Bluthochdruck (wiederholte Messungen >140 mmHg systolisch und/oder >90 mmHg diastolisch)
   • Thyreoidektomie oder Schilddrüsenerkrankung, die innerhalb der letzten 12 Monate medikamentös behandelt werden musste
   • Schwerwiegende Angioödem-Episoden innerhalb der letzten 3 Jahre oder Medikationsbedarf in den letzten 2 Jahren
   • Vorgeschichte eines Kopftraumas, das zu einer Diagnose einer anderen traumatischen Hirnverletzung als einer Gehirnerschütterung geführt hat
   • Häufige Episoden von Kopfschmerzen
3. Das Subjekt hat innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 eine Impfung erhalten oder plant, jederzeit während des Behandlungszeitraums oder innerhalb von 28 Tagen nach Studientag 28 eine Impfung zu erhalten.
4. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Behandlung in einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat (oder Medizinprodukt) oder Prüfimpfstoff erhalten.
5. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte relevanter Arzneimittel- und/oder Lebensmittelallergien (d. h. Allergie gegen TPOXX oder Hilfsstoffe oder eine signifikante Lebensmittelallergie, die eine Standarddiät am klinischen Untersuchungsort ausschließen könnte).
6. Das Subjekt hat einen Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt (z. B. frühere Operationen am Gastrointestinaltrakt, einschließlich der Entfernung von Teilen des Magens, Darms, der Leber, der Gallenblase oder der Bauchspeicheldrüse, mit Ausnahme der Appendektomie).
7. Das Subjekt hat Anzeichen oder Vorgeschichte von klinisch signifikanten allergischen (außer unbehandelten, asymptomatischen, saisonalen Allergien zum Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments), hämatologischen, endokrinen, pulmonalen, gastrointestinalen, kardiovaskulären, hepatischen, psychiatrischen oder neurologischen Erkrankungen. Ausnahmen von diesen Kriterien (z. B. stabile, leichte Gelenkerkrankung ohne Zusammenhang mit einer Kollagenose) können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor gemacht werden.
8. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Herzerkrankungen, symptomatischen oder asymptomatischen Arrhythmien, synkopalen Episoden oder Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie).
9. Das Subjekt hat eine Familienanamnese mit plötzlichem Herztod, der nicht eindeutig auf einen akuten Myokardinfarkt zurückzuführen ist.
10. Der Proband ist 20 Jahre oder älter und hat ein Risiko von ≥ 10 %, innerhalb der nächsten 10 Jahre einen Myokardinfarkt oder einen koronaren Tod zu entwickeln, wenn das Risikobewertungstool des National Cholesterol Education Program verwendet wird: https://www.mcw.edu/calculators/ LDL-Cholesterin-Zielwert.
11. Das Subjekt hat eine Anfallserkrankung oder Vorgeschichte von Anfällen (schließt keine Fieberkrämpfe in der Kindheit ein) oder eine Vorgeschichte, die das Anfallsrisiko erhöht, wie z systemische Infektion oder Krankheit oder Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder idiopathische Anfälle in der Familienanamnese.
12. Das Subjekt hat in der Vorgeschichte ein Magengeschwür oder eine signifikante gastrointestinale Blutung.
13. Das Subjekt hat eine von einem Arzt diagnostizierte Blutungsstörung (z. B. Faktormangel, Koagulopathie oder Blutplättchenstörung, die besondere Vorsichtsmaßnahmen erfordert) oder erhebliche Blutergüsse oder Blutungsprobleme bei Blutabnahmen.
14. Der Proband hat eine aktive oder behandelte Malignität, für die keine hinreichende Garantie für eine nachhaltige Heilung besteht, oder eine Malignität, die während der Studiendauer wahrscheinlich wieder auftritt (der Proband sollte mindestens 5 Jahre lang in vollständiger Remission sein).
15. Das Subjekt hat eine Neutropenie oder eine andere Blutdyskrasie, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant eingestuft wurde.
16. Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eines der folgenden verbotenen Medikamente verwendet: Antidiabetika; Antikoagulanzien; Antikonvulsiva; Substrate des Brustkrebs-Resistenzprotein-Transporters einschließlich Methotrexat, Mitoxantron, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Rosuvastatin, Sulfasalazin und Topotecan; Substrate von Cytochromen (CYP)2C8 einschließlich Repaglinid, Paclitaxel, Montelukast, Pioglitazon, Rosiglitazon; und Substrate von CYP2C19, einschließlich S-Mephenytoin, Clobazam, Diazepam, Rabeprazol, Voriconazol, Lansoprazol und Omeprazol. Medikamente, die hier nicht aufgeführt sind und von denen bekannt ist (oder angenommen wird), dass sie CYP3A4-Substrate sind, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor nach Ermessen des Prüfarztes zugelassen werden, wenn die Verabreichung für den Probanden nur ein geringes oder kein Risiko darstellt.
17. Das Subjekt hat innerhalb des letzten Jahres vor dem Screening eine Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit.
18. Das Subjekt hat eine aktuelle oder aktuelle (<30 Tage vor dem Screening) Vorgeschichte einer klinisch signifikanten bakteriellen, Pilz- oder mykobakteriellen Infektion.
19. Das Subjekt hat eine aktuelle klinisch signifikante Virusinfektion.
20. Das Subjekt hat eine bekannte klinisch signifikante chronische Virusinfektion (z. B. humanes T-Zell-lymphotropes Virus I oder II).
21. - Das Subjekt zeigt eine langfristige Anwendung (≥ 14 aufeinanderfolgende Tage) von Glukokortikoiden, einschließlich oralem oder parenteralem Prednison oder Äquivalent (> 20 mg Gesamtdosis pro Tag) oder hochdosierten inhalativen Steroiden (> 800 mcg / Tag Beclomethasondipropionat oder Äquivalent) innerhalb letzten 1 Monat (niedrig dosiert [≤800 mcg/Tag Beclomethasondipropionat oder Äquivalent] inhaliert und topische Steroide sind erlaubt).
22. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments > 450 ml Blut oder Blutbestandteile gespendet. Der Prüfarzt sollte Probanden, die an dieser Studie teilnehmen, anweisen, für 4 Wochen nach Abschluss der Studie kein Blut oder Blutbestandteile zu spenden.
23. Der Proband berichtet über die Teilnahme an anstrengenden Aktivitäten oder Kontaktsportarten innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
24. Das Subjekt hat eine bekannte Hepatitis-B- oder -C-Infektion oder einen positiven Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-C-Virus-Antikörper oder Antikörper des humanen Immunschwächevirus Typ 1 oder 2 beim Screening.
25. Das Subjekt hat ein positives Testergebnis für Amphetamine (einschließlich Methamphetamine und Ecstasy/Methylendioxymethamphetamin), Barbiturate, Benzodiazepine, Cannabinoide (einschließlich Tetrahydrocannabinol), Kokainmetabolite, Opiate (einschließlich Heroin, Codein und Oxycodon), Cotinin oder Alkohol beim Screening oder Check- In.

26. Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eines der folgenden Labortestergebnisse:

    • Geschätzte Serum-Kreatinin-Clearance (Cockcroft Gault) < 70 ml/min
    • Kreatinin bei Männern > 1,7 mg/dL und bei Frauen > 1,4 mg/dL (1,3-facher oberer Laborreferenzbereich)
    • Hämoglobin ≤10 % des unteren Laborreferenzbereichs
    • Anzahl der weißen Blutkörperchen, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet wird
    • Absolute Neutrophilenzahl < 1000 Zellen/mm3
    • Blutplättchen nicht innerhalb von ±10 % des Laborreferenzbereichs
    • Alanin-Aminotransferase >2-fach über dem oberen Laborreferenzbereich
    • Aspartat-Aminotransferase >2-fach über dem oberen Laborreferenzbereich
    • Alkalische Phosphatase >20 % über dem oberen Laborreferenzbereich
    • Hämoglobin A1c ≥7,0 %
    • Cholesterin ≥300 mg/dl und Lipoprotein niedriger Dichte ≥190 mg/dl
27. Das Subjekt hat einen Blutdruck, der vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet wird. Der Blutdruck kann zweimal in 5-Minuten-Intervallen im Sitzen erneut gemessen werden.
28. Das Subjekt hat beim Screening eine Ruheherzfrequenz von <40 Schlägen pro Minute oder >110 Schlägen pro Minute.
29. Das Subjekt hat beim Screening ein abnormales EKG, das vom Prüfarzt als klinisch signifikant eingestuft wird.
30. Das männliche Subjekt hat ein QT-Intervall, korrigiert unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms, oder das weibliche Subjekt hat ein QTcF > 470 ms beim Screening oder Tag 1 oder Tag -1 (PK-Untergruppe).
31. Der Proband hat verschreibungspflichtige antivirale Medikamente zur Prophylaxe der Coronavirus-Krankheit (COVID 19) verwendet, einschließlich solcher, von denen angenommen wird, dass sie zur Prävention von COVID 19 wirksam sind, aber für diese Indikation nicht zugelassen wurden innerhalb von 1 Monat vor Studieneintritt oder während die Studium.

32. Das Subjekt hat ein hohes Risiko, sich mit SARS-CoV-2/COVID-19 zu infizieren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Personen mit bekanntem engem Kontakt mit:

    1. Jeder, der in einer Gesundheits- oder Langzeitpflegeeinrichtung wohnt, diese besucht oder dort arbeitet (d. h. Langzeitpflegeeinrichtungen, Akutkrankenhäuser, Rehabilitationskliniken, psychiatrische Kliniken, Notaufnahmen)
    2. Jeder mit bekannter Vorgeschichte von COVID-19 innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt
    3. Jeder, der außerhalb der Vereinigten Staaten gereist ist oder kürzlich außerhalb des Bundesstaates gereist ist und aus einem Bundesstaat zurückgekehrt ist, der auf einer Reisehinweisliste aufgeführt ist und innerhalb von 30 Tagen vor dem Studieneintritt eine Quarantäne für einen beliebigen Zeitraum erfordert
33. Nach Ansicht des Prüfarztes ist der Proband für den Einstieg in die Studie nicht geeignet.
34. Das Subjekt ist ein Mitglied oder Familienmitglied des Prüfarztes oder des Personals des Studienzentrums.
35. Der Proband hat zuvor an dieser oder einer anderen klinischen Studie mit TPOXX (Tecovirimat) teilgenommen.