Segurança, tolerabilidade e farmacocinética de TPOXX quando administrado por via oral por 28 dias

Critério de inclusão:

1. Sujeito é homem ou mulher entre 18 e 80 anos de idade, inclusive.
2. O sujeito está disponível para acompanhamento clínico durante a duração do estudo.

3. As mulheres com potencial para engravidar têm um teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana beta negativo (soro) na consulta de triagem e um teste de gravidez negativo confirmatório no Dia 1 ou Dia -1 (subconjunto PK) antes do recebimento do medicamento do estudo e atendem a um dos seguintes critérios :

   1. O sujeito ou seu parceiro foi submetido a esterilização cirúrgica.
   2. O sujeito está na pós-menopausa, definido como 12 meses consecutivos sem menstruação sem uma causa médica alternativa e tem um nível documentado de hormônio folículo estimulante no plasma > 40 UI/mL.
   3. O sujeito concorda em ser abstinente (ou seja, heterossexualmente inativo) durante o estudo.
   4. O sujeito concorda em usar consistentemente 1 dos seguintes métodos de contracepção desde o início da triagem (que eles usaram consistentemente por pelo menos 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo) até 30 dias após a última dose do medicamento em estudo:

   eu. Preservativos, masculinos ou femininos, com espermicida OBSERVAÇÃO: Para indivíduos do sexo masculino, os preservativos devem ser usados ​​por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo. Os preservativos masculino e feminino não devem ser usados ​​juntos, pois isso pode reduzir sua eficácia.

   ii. Diafragma ou capuz cervical com espermicida iii. Dispositivo intra-uterino com espermicida iv. Contraceptivos orais ou outros métodos hormonais NOTA: Outro método não hormonal de contracepção deve ser usado em conjunto com contraceptivos orais.

   v. Parceiro sexual do sexo masculino que foi submetido a vasectomia pelo menos 3 meses antes da triagem

4. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em não doar esperma desde a primeira dose do medicamento do estudo até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
5. O sujeito é considerado pelo investigador como tendo boa saúde geral, conforme determinado pelo histórico médico (sem hospitalizações por condições médicas crônicas nos 2 anos anteriores), resultados de testes laboratoriais clínicos, medições de sinais vitais, resultados de ECG de 12 derivações e achados de exame físico na triagem.
6. O sujeito concorda em não usar produtos de nicotina, incluindo cigarros eletrônicos a vapor, adesivos de nicotina ou chicletes de nicotina, por pelo menos 30 dias antes da visita de randomização do dia 1 até a conclusão da visita de dosagem/ET do dia 29.
7. O sujeito concorda em cumprir os requisitos dietéticos do estudo durante todo o período de dosagem do medicamento do estudo.
8. O sujeito concorda em não consumir produtos contendo cafeína ou xantina durante todas as visitas do estudo, incluindo pernoites (subconjunto PK); refrigerantes, café e chá designados como sem cafeína ou sem cafeína podem ser consumidos nos dias de estudo; a cafeína pode ser consumida em casa e entre as visitas do estudo.
9. O sujeito concorda em cumprir todos os requisitos do protocolo.
10. O sujeito tem acesso venoso adequado se estiver participando do subconjunto PK.
11. O sujeito é capaz e está disposto a fornecer consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. O sujeito é uma mulher grávida ou amamentando ou planejando engravidar dentro de 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.

2. O sujeito tem um histórico de quaisquer condições clinicamente significativas, incluindo:

   • Asma tratada com esteroides sistêmicos orais nos últimos 6 meses
   • Diabetes mellitus (tipo 1 ou 2), com exceção do diabetes gestacional
   • Hipertensão mal controlada (leituras repetidas >140 mmHg sistólica e/ou >90 mmHg diastólica)
   • Tireoidectomia ou doença da tireoide que exigiu medicação nos últimos 12 meses
   • Episódios graves de angioedema nos últimos 3 anos ou com necessidade de medicação nos últimos 2 anos
   • História de traumatismo craniano resultando em um diagnóstico de lesão cerebral traumática diferente de concussão
   • Episódios frequentes de dor de cabeça
3. O sujeito recebeu qualquer vacinação dentro de 28 dias antes do Dia 1 ou planeja receber uma vacinação a qualquer momento durante o período de tratamento ou dentro de 28 dias após o Dia 28 do estudo.
4. O sujeito recebeu tratamento em outro estudo clínico de um medicamento experimental (ou dispositivo médico) ou vacina experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento em estudo.
5. O sujeito tem um histórico de alergias relevantes a medicamentos e/ou alimentos (ou seja, alergia a TPOXX ou excipientes, ou qualquer alergia alimentar significativa que possa impedir uma dieta padrão no centro de investigação clínica).
6. O indivíduo tem qualquer condição que possivelmente afete a absorção do medicamento (por exemplo, cirurgia anterior no trato gastrointestinal, incluindo remoção de partes do estômago, intestino, fígado, vesícula biliar ou pâncreas, com exceção da apendicectomia).
7. O sujeito tem evidência ou histórico de alergia clinicamente significativa (exceto para alergias sazonais não tratadas, assintomáticas no momento da primeira dose do medicamento do estudo), hematológica, endócrina, pulmonar, gastrointestinal, cardiovascular, hepática, psiquiátrica ou neurológica. Exceções a esses critérios (por exemplo, doença articular leve e estável não associada à doença vascular do colágeno) podem ser feitas após discussões com o monitor médico.
8. O indivíduo tem histórico de doença cardíaca, arritmias sintomáticas ou assintomáticas, episódios de síncope ou fatores de risco para torsades de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia).
9. O sujeito tem um histórico familiar de morte súbita cardíaca não claramente devido a infarto agudo do miocárdio.
10. O sujeito tem 20 anos de idade ou mais e tem um risco ≥10% de desenvolver um infarto do miocárdio ou morte coronária nos próximos 10 anos usando a Ferramenta de Avaliação de Risco do Programa Nacional de Educação sobre o Colesterol: https://www.mcw.edu/calculators/ ldl-colesterol-meta-nível.
11. O sujeito tem um distúrbio convulsivo ou histórico de convulsões (não inclui convulsões febris na infância) ou um histórico que aumenta os riscos de convulsão, como traumatismo craniano significativo que causou perda de consciência ou outras alterações nas funções diárias do sujeito, concussão, acidente vascular cerebral, sistema nervoso central infecção ou doença sistêmica, ou abuso de álcool ou drogas ou história familiar de convulsões idiopáticas.
12. O sujeito tem um histórico de úlcera péptica ou sangramento gastrointestinal significativo.
13. O indivíduo tem um distúrbio hemorrágico diagnosticado por um médico (por exemplo, deficiência de fator, coagulopatia ou distúrbio plaquetário que requer precauções especiais) ou hematomas significativos ou dificuldades de sangramento com coletas de sangue.
14. O sujeito tem uma malignidade que é uma malignidade ativa ou tratada para a qual não há garantia razoável de cura sustentada, ou malignidade com probabilidade de recorrer durante o período do estudo (o sujeito deve estar em remissão completa por pelo menos 5 anos).
15. O sujeito tem neutropenia ou outra discrasia sanguínea determinada como clinicamente significativa pelo investigador.
16. O sujeito usou qualquer um dos seguintes medicamentos proibidos dentro de 7 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento em estudo: medicamento antidiabético; anticoagulantes; anticonvulsivantes; substratos do transportador de proteína de resistência ao câncer de mama, incluindo metotrexato, mitoxantrone, imatinib, irinotecan, lapatinib, rosuvastatina, sulfassalazina e topotecan; substratos de citocromos (CYP)2C8 incluindo repaglinida, paclitaxel, montelucaste, pioglitazona, rosiglitazona; e substratos de CYP2C19 incluindo S-mefenitoína, clobazam, diazepam, rabeprazol, voriconazol, lansoprazol e omeprazol. Os medicamentos não listados aqui que são conhecidos (ou considerados) como substratos do CYP3A4 podem ser permitidos a critério do investigador, após consulta com o monitor médico, se a administração representar pouco ou nenhum risco para o indivíduo.
17. O sujeito tem um histórico de abuso ou dependência de drogas ou álcool no último ano antes da triagem.
18. O sujeito tem um histórico atual ou recente (<30 dias antes da triagem) de infecção bacteriana, fúngica ou micobacteriana clinicamente significativa.
19. O sujeito tem uma infecção viral clinicamente significativa atual.
20. O sujeito tem uma infecção viral crônica clinicamente significativa conhecida (por exemplo, vírus linfotrópico de células T humanas I ou II).
21. O sujeito demonstra uso prolongado (≥14 dias consecutivos) de glicocorticoides, incluindo prednisona oral ou parenteral ou equivalente (dose total > 20 mg por dia) ou esteroides inalatórios de alta dose (> 800 mcg/dia de dipropionato de beclometasona ou equivalente) dentro no 1 mês anterior (dose baixa [≤800 mcg/dia de dipropionato de beclometasona ou equivalente] inalado e esteróides tópicos são permitidos).
22. O sujeito doou >450 mL de sangue ou componentes sanguíneos dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. O investigador deve instruir os indivíduos que participam deste estudo a não doar sangue ou componentes sanguíneos por 4 semanas após a conclusão do estudo.
23. O sujeito relata participação em atividades extenuantes ou esportes de contato dentro de 24 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
24. O indivíduo tem infecção conhecida por hepatite B ou C ou teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo do vírus da hepatite C ou anticorpos do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 ou 2 na triagem.
25. O indivíduo tem um resultado de teste positivo para anfetaminas (incluindo metanfetaminas e ecstasy/metilenodioximetanfetamina), barbitúricos, benzodiazepínicos, canabinóides (incluindo tetrahidrocanabinol), metabólitos de cocaína, opiáceos (incluindo heroína, codeína e oxicodona), cotinina ou álcool na triagem ou verificação em.

26. O sujeito tem qualquer um dos seguintes resultados de testes laboratoriais dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

    • Depuração de creatinina sérica estimada (Cockcroft Gault) <70 mL/min
    • Creatinina em homens >1,7 mg/dL e em mulheres >1,4 mg/dL (1,3 vezes a faixa de referência laboratorial superior)
    • Hemoglobina ≤10% do intervalo de referência laboratorial inferior
    • Contagens de glóbulos brancos consideradas clinicamente significativas pelo investigador
    • Contagem absoluta de neutrófilos <1000 células/mm3
    • Plaquetas fora de ±10% do intervalo de referência do laboratório
    • Alanina aminotransferase > 2 vezes acima da faixa de referência laboratorial superior
    • Aspartato aminotransferase > 2 vezes acima do intervalo de referência laboratorial superior
    • Fosfatase alcalina >20% acima da faixa de referência laboratorial superior
    • Hemoglobina A1c ≥7,0%
    • Colesterol ≥300 mg/dL e lipoproteína de baixa densidade ≥190 mg/dL
27. O sujeito tem uma pressão arterial considerada clinicamente significativa pelo investigador. A pressão arterial pode ser testada novamente duas vezes na posição sentada em intervalos de 5 minutos.
28. O sujeito tem uma frequência cardíaca em repouso de <40 batimentos por minuto ou >110 batimentos por minuto na triagem.
29. O sujeito tem um ECG anormal na triagem que é determinado pelo investigador como clinicamente significativo.
30. O sujeito do sexo masculino tem um intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >450 ms ou o sujeito do sexo feminino tem um QTcF >470 ms na triagem ou Dia 1, ou Dia -1 (subconjunto PK).
31. O sujeito usou qualquer medicamento antiviral prescrito com a intenção de profilaxia da doença de coronavírus (COVID 19), incluindo aqueles que são considerados eficazes para a prevenção de COVID 19, mas não foram licenciados para esta indicação, dentro de 1 mês antes da entrada no estudo ou durante o estudo.

32. O sujeito corre alto risco de contrair infecção por SARS-CoV-2/COVID-19, incluindo, entre outros, indivíduos com contato próximo conhecido com:

    1. Qualquer pessoa que resida, visite ou trabalhe em uma instituição de cuidados de saúde ou de cuidados prolongados (ou seja, instalações de cuidados prolongados, hospitais de cuidados intensivos, hospitais de reabilitação, hospitais de saúde mental, departamentos de emergência)
    2. Qualquer pessoa com histórico conhecido de COVID-19 dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo
    3. Qualquer pessoa que tenha viajado para fora dos Estados Unidos ou que tenha viajado recentemente para fora do estado e tenha retornado de um estado listado em uma lista de consultoria de viagem que exija quarentena por qualquer duração dentro de 30 dias antes da entrada no estudo
33. Na opinião do investigador, o sujeito não é adequado para entrar no estudo.
34. O sujeito é um membro ou membro da família do investigador ou pessoal do centro de estudo.
35. O indivíduo já participou deste ou de qualquer outro ensaio clínico envolvendo TPOXX (tecovirimat).