Безопасность, переносимость и фармакокинетика TPOXX при пероральном введении в течение 28 дней

Критерии включения:

1. Субъект — мужчина или женщина в возрасте от 18 до 80 лет включительно.
2. Субъект доступен для клинического наблюдения в течение всего периода исследования.

3. Женщины детородного возраста имеют отрицательный результат теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (сыворотка) при скрининговом посещении и подтверждающий отрицательный тест на беременность в день 1 или день -1 (подмножество ФК) до получения исследуемого препарата и отвечают одному из следующих критериев. :

   1. Субъект или его партнер прошли хирургическую стерилизацию.
   2. Субъект находится в постменопаузе, определяемой как 12 месяцев подряд без менструаций без альтернативной медицинской причины, и имеет документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона в плазме >40 МЕ/мл.
   3. Субъект соглашается воздерживаться (т. е. вести гетеросексуальную неактивность) на протяжении всего исследования.
   4. Субъект соглашается постоянно использовать 1 из следующих методов контрацепции с начала скрининга (который он постоянно использовал в течение как минимум 30 дней до первой дозы исследуемого препарата) до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата:

   я. Презервативы, мужские или женские, со спермицидом. ПРИМЕЧАНИЕ. Для субъектов мужского пола презервативы необходимо использовать в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата. Мужские и женские презервативы не следует использовать вместе, так как это может снизить их эффективность.

   II. Диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидом iii. Внутриматочная спираль со спермицидом iv. Оральные контрацептивы или другие гормональные методы ПРИМЕЧАНИЕ. В сочетании с оральными контрацептивами необходимо использовать другой негормональный метод контрацепции.

   v. Половой партнер мужского пола, перенесший вазэктомию не менее чем за 3 месяца до скрининга.

4. Субъекты мужского пола должны согласиться не сдавать сперму после первой дозы исследуемого препарата в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
5. Исследователь считает, что у субъекта хорошее общее состояние здоровья, о чем свидетельствуют данные анамнеза (отсутствие госпитализаций по поводу хронических заболеваний в течение предыдущих 2 лет), результаты клинических лабораторных анализов, показатели жизненно важных функций, результаты ЭКГ в 12 отведениях и данные медицинского осмотра. на скрининге.
6. Субъект соглашается не использовать никотиновые продукты, в том числе электронные сигареты, никотиновые пластыри или никотиновую жевательную резинку, в течение как минимум 30 дней до визита для рандомизации в 1-й день до завершения визита на 29-й день для полного дозирования / ЕТ.
7. Субъект соглашается соблюдать диетические требования исследования в течение всего периода дозирования исследуемого препарата.
8. Субъект соглашается не употреблять продукты, содержащие кофеин или ксантин, во время всех визитов в рамках исследования, включая ночевки (подмножество ПК); газированные напитки, кофе и чай, обозначенные как без кофеина или без кофеина, можно употреблять в дни исследования; кофеин можно употреблять дома и в перерывах между визитами.
9. Субъект соглашается соблюдать все требования протокола.
10. Субъект имеет адекватный венозный доступ, если участвует в подмножестве PK.
11. Субъект может и желает предоставить письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Субъектом является женщина, которая беременна или кормит грудью, или планирует забеременеть в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

2. Субъект имеет в анамнезе любые клинически значимые состояния, включая:

   • Астма, получавшая пероральные системные стероиды в течение последних 6 месяцев
   • Сахарный диабет (тип 1 или 2), за исключением гестационного диабета
   • Плохо контролируемая артериальная гипертензия (повторные показания >140 мм рт.ст. систолического и/или >90 мм рт.ст. диастолического)
   • Тиреоидэктомия или заболевание щитовидной железы, которое требовало лечения в течение последних 12 месяцев
   • Серьезные эпизоды ангионевротического отека в течение предыдущих 3 лет или требующие медикаментозного лечения в течение предыдущих 2 лет
   • Травма головы в анамнезе, приведшая к диагнозу черепно-мозговая травма, отличная от сотрясения мозга
   • Частые приступы головной боли
3. Субъект получил любую вакцинацию в течение 28 дней до 1-го дня или планирует получить вакцинацию в любое время в течение периода лечения или в течение 28 дней после 28-го дня исследования.
4. Субъект получал лечение исследуемым лекарственным средством (или медицинским устройством) или исследуемой вакциной в рамках другого клинического исследования в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого лекарственного средства.
5. Субъект имеет в анамнезе соответствующую лекарственную и/или пищевую аллергию (например, аллергию на TPOXX или вспомогательные вещества, или любую значительную пищевую аллергию, которая может препятствовать стандартной диете в месте клинического исследования).
6. У субъекта есть какое-либо состояние, которое может повлиять на всасывание лекарственного средства (например, предшествующая операция на желудочно-кишечном тракте, включая удаление частей желудка, кишечника, печени, желчного пузыря или поджелудочной железы, за исключением аппендэктомии).
7. Субъект имеет признаки или историю клинически значимых аллергических (за исключением нелеченных, бессимптомных, сезонных аллергий во время приема первой дозы исследуемого препарата), гематологических, эндокринных, легочных, желудочно-кишечных, сердечно-сосудистых, печеночных, психических или неврологических заболеваний. Исключения из этих критериев (например, стабильное, легкое заболевание суставов, не связанное с коллагенозом сосудов) могут быть сделаны после обсуждения с медицинским наблюдателем.
8. Субъект имеет в анамнезе заболевание сердца, симптоматические или бессимптомные аритмии, синкопальные эпизоды или факторы риска пируэтной тахикардии (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия).
9. Субъект имеет семейный анамнез внезапной сердечной смерти, явно не связанной с острым инфарктом миокарда.
10. Субъекту 20 лет или больше, и у него ≥10% риск развития инфаркта миокарда или коронарной смерти в течение следующих 10 лет с использованием Инструмента оценки рисков Национальной образовательной программы по холестерину: https://www.mcw.edu/calculators/ LDL-холестерин-целевой уровень.
11. Субъект имеет судорожное расстройство или судороги в анамнезе (не включая фебрильные судороги в детстве) или в анамнезе, увеличивающем риск судорог, например, серьезная травма головы, вызвавшая потерю сознания или другие изменения в повседневной деятельности субъекта, сотрясение мозга, инсульт, поражение центральной нервной системная инфекция или заболевание, или злоупотребление алкоголем или наркотиками, или семейный анамнез идиопатических судорог.
12. У субъекта в анамнезе пептическая язва или значительное желудочно-кишечное кровотечение.
13. Субъект имеет нарушение свертываемости крови, диагностированное врачом (например, дефицит фактора, коагулопатия или нарушение тромбоцитов, требующее особых мер предосторожности) или значительные кровоподтеки или затрудненное кровотечение при заборе крови.
14. Субъект имеет активное или пролеченное злокачественное новообразование, для которого нет разумной уверенности в устойчивом излечении, или злокачественное новообразование, которое может рецидивировать в течение периода исследования (субъект должен находиться в полной ремиссии в течение не менее 5 лет).
15. У субъекта нейтропения или другая дискразия крови, определенная исследователем как клинически значимая.
16. Субъект использовал любое из следующих запрещенных лекарств в течение 7 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата: противодиабетическое лекарство; антикоагулянты; противосудорожные средства; субстраты переносчика белка резистентности рака молочной железы, включая метотрексат, митоксантрон, иматиниб, иринотекан, лапатиниб, розувастатин, сульфасалазин и топотекан; субстраты цитохромов (CYP)2C8, включая репаглинид, паклитаксел, монтелукаст, пиоглитазон, розиглитазон; и субстраты CYP2C19, включая S-мефенитоин, клобазам, диазепам, рабепразол, вориконазол, лансопразол и омепразол. Лекарства, не перечисленные здесь, о которых известно (или считается), что они являются субстратами CYP3A4, могут быть разрешены по усмотрению исследователя после консультации с медицинским наблюдателем, если введение практически не представляет риска для субъекта.
17. Субъект имел историю злоупотребления наркотиками или алкоголем или зависимости в течение последнего года перед скринингом.
18. Субъект имеет текущую или недавнюю (<30 дней до скрининга) клинически значимую бактериальную, грибковую или микобактериальную инфекцию.
19. Субъект имеет текущую клинически значимую вирусную инфекцию.
20. У субъекта имеется известная клинически значимая хроническая вирусная инфекция (например, Т-клеточный лимфотропный вирус человека I или II).
21. Субъект демонстрирует длительное применение (≥14 дней подряд) глюкокортикоидов, включая пероральный или парентеральный преднизолон или эквивалент (общая доза >20 мг в день), или высокие дозы ингаляционных стероидов (>800 мкг/день беклометазона дипропионата или эквивалента) в течение предшествующий 1 месяц (разрешены низкие дозы [≤800 мкг/день беклометазона дипропионата или эквивалента] ингаляционные и местные стероиды).
22. Субъект сдал> 450 мл крови или компонентов крови в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Исследователь должен проинструктировать субъектов, участвующих в этом исследовании, не сдавать кровь или компоненты крови в течение 4 недель после завершения исследования.
23. Субъект сообщает об участии в напряженной деятельности или контактных видах спорта в течение 24 часов до первой дозы исследуемого препарата.
24. У субъекта имеется известная инфекция гепатита В или С или положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В, антитела к вирусу гепатита С или антитела к вирусу иммунодефицита человека типа 1 или 2 при скрининге.
25. Субъект имеет положительный результат теста на амфетамины (включая метамфетамины и экстази/метилендиоксиметамфетамин), барбитураты, бензодиазепины, каннабиноиды (включая тетрагидроканнабинол), метаболиты кокаина, опиаты (включая героин, кодеин и оксикодон), котинин или алкоголь при скрининге или проверке. в.

26. Субъект имеет любой из следующих результатов лабораторных анализов в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата:

    • Расчетный клиренс креатинина в сыворотке (Кокрофт-Голт) <70 мл/мин.
    • Креатинин у мужчин >1,7 мг/дл и у женщин >1,4 мг/дл (в 1,3 раза выше верхнего лабораторного референтного диапазона)
    • Гемоглобин ≤10% нижнего лабораторного референтного диапазона
    • Количество лейкоцитов, которое исследователь считает клинически значимым
    • Абсолютное количество нейтрофилов <1000 клеток/мм3
    • Тромбоциты не в пределах ±10% лабораторного референтного диапазона
    • Аланинаминотрансфераза более чем в 2 раза выше верхнего лабораторного референтного диапазона
    • Аспартатаминотрансфераза более чем в 2 раза выше верхнего лабораторного референтного диапазона
    • Щелочная фосфатаза >20% выше верхнего лабораторного референтного диапазона
    • Гемоглобин A1c ≥7,0%
    • Холестерин ≥300 мг/дл и липопротеины низкой плотности ≥190 мг/дл
27. Артериальное давление субъекта считается клинически значимым, по мнению исследователя. Артериальное давление можно повторно измерять дважды в положении сидя с 5-минутными интервалами.
28. Субъект имеет частоту сердечных сокращений в состоянии покоя <40 ударов в минуту или >110 ударов в минуту при скрининге.
29. Субъект имеет аномальную ЭКГ при скрининге, которая определена исследователем как клинически значимая.
30. Субъект мужского пола имеет интервал QT, скорректированный с использованием формулы Фридериции (QTcF) > 450 мс, или субъект женского пола имеет QTcF > 470 мс при скрининге или в День 1 или День -1 (подмножество ФК).
31. Субъект использовал любые противовирусные препараты, отпускаемые по рецепту, с целью профилактики коронавирусной болезни (COVID 19), в том числе те, которые считаются эффективными для профилактики COVID 19, но не были лицензированы для этого показания, в течение 1 месяца до включения в исследование или во время изучение.

32. Субъект подвергается высокому риску заражения инфекцией SARS-CoV-2/COVID-19, включая, помимо прочего, лиц, имевших тесный контакт с:

    1. Любой, кто проживает, посещает или работает в медицинском учреждении или учреждении длительного ухода (например, в учреждениях длительного ухода, больницах неотложной помощи, реабилитационных больницах, психиатрических больницах, отделениях неотложной помощи)
    2. Любой человек с известной историей COVID-19 в течение 2 недель до включения в исследование
    3. Любой, кто выезжал за пределы Соединенных Штатов или недавно выезжал за пределы штата и вернулся из штата, который указан в списке рекомендаций для поездок, требующих карантина на любой срок в течение 30 дней до начала исследования.
33. По мнению исследователя, испытуемый не подходит для включения в исследование.
34. Субъект является членом или членом семьи исследователя или персонала исследовательского центра.
35. Субъект ранее участвовал в этом или любом другом клиническом испытании с участием TPOXX (тековиримат).