口服给药 28 天后 TPOXX 的安全性、耐受性和药代动力学

纳入标准：

1. 受试者是 18 至 80 岁（含）之间的男性或女性。
2. 在研究期间，受试者可用于临床随访。

3. 有生育能力的女性在筛查访视时 β 人绒毛膜促性腺激素妊娠试验（血清）呈阴性，并且在接受研究药物前第 1 天或第 -1 天（PK 子集）呈阴性妊娠试验，并满足以下标准之一:

   1. 受试者或其伴侣接受过绝育手术。
   2. 受试者绝经后，定义为连续 12 个月没有月经，没有其他医学原因，并且有记录的血浆促卵泡激素水平 > 40 IU/mL。
   3. 受试者同意在研究期间保持禁欲（即，异性恋不活跃）。
   4. 受试者同意从筛选开始（他们在研究药物首次给药前至少持续使用 30 天）到最后一次研究药物给药后 30 天持续使用以下避孕方法中的一种：

   我。带有杀精子剂的男性或女性避孕套 注意：对于男性受试者，避孕套必须在最后一剂研究药物后使用 90 天。 男用和女用避孕套不应一起使用，因为这会降低其有效性。

   二.带有杀精子剂的隔膜或宫颈帽 iii. 带有杀精子剂的宫内节育器 iv。 口服避孕药或其他激素方法 注意：另一种非激素避孕方法必须与口服避孕药结合使用。

   v. 在筛选前至少 3 个月接受过输精管结扎术的男性性伴侣

4. 男性受试者必须同意从研究药物的第一剂到最后一剂研究药物后的 90 天内不捐献精子。
5. 根据病史（过去 2 年内未因慢性病住院）、临床实验室测试结果、生命体征测量、12 导联心电图结果和体格检查结果，研究者认为受试者总体健康状况良好在放映时。
6. 受试者同意在第 1 天随机访视前至第 29 天给药完成/ET 访视结束前至少 30 天内不使用尼古丁产品，包括电子蒸汽烟、尼古丁贴片或尼古丁口香糖。
7. 受试者同意在整个研究药物给药期间遵守研究饮食要求。
8. 受试者同意在所有研究访问期间不食用含咖啡因或黄嘌呤的产品，包括过夜（PK 子集）；可以在学习日饮用指定为不含咖啡因或不含咖啡因的苏打水、咖啡和茶；在家中和研究访问之间可能会摄入咖啡因。
9. 受试者同意遵守所有协议要求。
10. 如果参与 PK 子集，受试者有足够的静脉通路。
11. 受试者能够并愿意提供书面知情同意书。

排除标准：

1. 受试者是怀孕或哺乳或计划在最后一次服用研究药物后 3 个月内怀孕的女性。

2. 受试者有任何具有临床意义的病史，包括：

   • 在过去 6 个月内接受过口服全身性类固醇治疗的哮喘
   • 糖尿病（1 型或 2 型），妊娠糖尿病除外
   • 高血压控制不佳（重复读数 >140 毫米汞柱收缩压和/或 >90 毫米汞柱舒张压）
   • 在过去 12 个月内需要药物治疗的甲状腺切除术或甲状腺疾病
   • 过去 3 年内有严重的血管性水肿发作或过去 2 年内需要药物治疗
   • 头部外伤史导致脑震荡以外的外伤性脑损伤的诊断
   • 头痛频繁发作
3. 受试者在第 1 天之前的 28 天内接受过任何疫苗接种，或计划在治疗期间的任何时间或研究第 28 天后的 28 天内接受疫苗接种。
4. 受试者在研究药物首次给药前的 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受过研究药物（或医疗器械）或研究疫苗的另一项临床研究的治疗。
5. 受试者有相关药物和/或食物过敏史（即对 TPOXX 或赋形剂过敏，或任何可能妨碍临床研究地点标准饮食的明显食物过敏）。
6. 受试者患有任何可能影响药物吸收的疾病（例如，既往胃肠道手术，包括部分胃、肠、肝、胆囊或胰腺的切除，阑尾切除术除外）。
7. 受试者有临床显着过敏症的证据或病史（首次服用研究药物时未经治疗、无症状、季节性过敏除外）、血液病、内分泌病、肺病、胃肠道病、心血管病、肝病、精神病或神经病。 这些标准的例外情况（例如，与胶原血管疾病无关的稳定的轻度关节疾病）可以在与医学监测员讨论后做出。
8. 受试者有心脏病史、有症状或无症状的心律失常、晕厥发作或尖端扭转型室性心动过速的危险因素（例如，心力衰竭、低钾血症）。
9. 由于急性心肌梗死，受试者有心源性猝死的家族史，但不明确。
10. 受试者年满 20 岁，使用国家胆固醇教育计划的风险评估工具，在未来 10 年内发生心肌梗塞或冠心病死亡的风险≥10%：https://www.mcw.edu/calculators/低密度脂蛋白胆固醇目标水平。
11. 受试者有癫痫症或癫痫病史（不包括儿童热性惊厥）或增加癫痫发作风险的既往病史，例如导致意识丧失或受试者日常功能的其他变化、脑震荡、中风、中枢神经系统感染或疾病，或酒精或药物滥用或特发性癫痫发作的家族史。
12. 受试者有消化性溃疡或严重胃肠道出血的病史。
13. 受试者患有经医生诊断的出血性疾病（例如，凝血因子缺乏症、凝血病或需要特殊预防措施的血小板疾病）或抽血时出现明显瘀伤或出血困难。
14. 受试者患有活动性恶性肿瘤或经治疗的恶性肿瘤，无法合理保证持续治愈，或在研究期间可能复发的恶性肿瘤（受试者应完全缓解至少 5 年）。
15. 受试者患有中性粒细胞减少症或其他被研究者确定为具有临床意义的血液恶液质。
16. 受试者在首次服用研究药物前 7 天内（或 5 个半衰期，以较长者为准）使用过以下任何禁用药物： 抗糖尿病药物；抗凝剂；抗惊厥药;乳腺癌抗性蛋白转运蛋白的底物，包括甲氨蝶呤、米托蒽醌、伊马替尼、伊立替康、拉帕替尼、瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶和拓扑替康；细胞色素 (CYP)2C8 的底物，包括瑞格列奈、紫杉醇、孟鲁司特、吡格列酮、罗格列酮； CYP2C19 的底物包括 S-美芬妥英、氯巴占、地西泮、雷贝拉唑、伏立康​​唑、兰索拉唑和奥美拉唑。 此处未列出的已知（或被认为）是 CYP3A4 底物的药物，如果给药对受试者几乎没有风险或没有风险，则在与医学监测员协商后，可由研究者酌情决定允许使用。
17. 受试者在筛选前的最后一年内有药物或酒精滥用或依赖史。
18. 受试者当前或最近（筛选前<30 天）有临床意义的细菌、真菌或分枝杆菌感染史。
19. 受试者目前患有临床上显着的病毒感染。
20. 受试者患有已知的具有临床意义的慢性病毒感染（例如，人类 T 细胞嗜淋巴病毒 I 或 II）。
21. 受试者证明长期（≥连续 14 天）使用糖皮质激素，包括口服或肠胃外泼尼松或等效物（每天总剂量 >20 mg），或高剂量吸入类固醇（>800 mcg/天的二丙酸倍氯米松或等效物）前 1 个月（允许低剂量 [≤800 mcg/天的二丙酸倍氯米松或等效物] 吸入和局部类固醇）。
22. 受试者在研究药物首次给药前 30 天内捐献了 >450 mL 血液或血液成分。 研究者应指导参与本研究的受试者在完成研究后 4 周内不要献血或献血。
23. 受试者报告在第一次研究药物给药前 24 小时内参加过剧烈活动或接触性运动。
24. 受试者在筛选时已知乙型或丙型肝炎感染或乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎病毒抗体或人类免疫缺陷病毒 1 型或 2 型抗体检测呈阳性。
25. 受试者在筛选或检查时对苯丙胺（包括甲基苯丙胺和摇头丸/亚甲二氧基甲基苯丙胺）、巴比妥类药物、苯二氮卓类药物、大麻素（包括四氢大麻酚）、可卡因代谢物、阿片类药物（包括海洛因、可待因和羟考酮）、可替宁或酒精的检测结果呈阳性-在。

26. 受试者在第一次研究药物给药前 28 天内有以下任何实验室测试结果：

    • 估计血清肌酐清除率 (Cockcroft Gault) <70 mL/min
    • 男性肌酐 >1.7 mg/dL，女性 >1.4 mg/dL（实验室参考范围上限的 1.3 倍）
    • 血红蛋白≤实验室参考范围下限的 10%
    • 研究者认为具有临床意义的白细胞计数
    • 中性粒细胞绝对计数 <1000 个细胞/mm3
    • 血小板不在实验室参考范围的 ±10% 内
    • 谷丙转氨酶高于实验室参考范围上限 2 倍以上
    • 天冬氨酸转氨酶高于实验室参考范围上限 2 倍以上
    • 碱性磷酸酶高于实验室参考范围上限 20% 以上
    • 糖化血红蛋白≥7.0%
    • 胆固醇≥300 mg/dL 和低密度脂蛋白≥190 mg/dL
27. 受试者的血压被研究者认为具有临床意义。 可以每隔 5 分钟以坐姿重新测量两次血压。
28. 受试者在筛选时的静息心率小于每分钟 40 次或大于每分钟 110 次。
29. 受试者在筛查时心电图异常，由研究者确定为具有临床意义。
30. 男性受试者在筛选或第 1 天或第 -1 天（PK 子集）时使用 Fridericia 公式 (QTcF) >450 ms 或女性受试者的 QTcF >470 ms 校正 QT 间期。
31. 受试者在进入研究前 1 个月内或研究期间使用过任何旨在预防冠状病毒病 (COVID 19) 的处方抗病毒药物，包括被认为可有效预防 COVID 19 但尚未获得该适应症许可的药物研究。

32. 受试者感染 SARS-CoV-2/COVID-19 的风险很高，包括但不限于与以下已知密切接触者：

    1. 居住、访问或在医疗保健或长期护理机构（即长期护理机构、急症护理医院、康复医院、精神病院、急诊室）工作的任何人
    2. 在进入研究前 2 周内已知有 COVID-19 病史的任何人
    3. 任何在美国境外旅行或最近曾在该州境外旅行并从列在旅行咨询名单上的州返回的任何人，这些州需要在进入研究前 30 天内进行任何时间的隔离
33. 研究者认为受试者不适合进入研究。
34. 受试者是研究者或研究现场人员的成员或家庭成员。
35. 受试者之前曾参加过涉及 TPOXX (tecovirimat) 的此项或任何其他临床试验。