Säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik för TPOXX vid oral administrering i 28 dagar

Inklusionskriterier:

1. Försökspersonen är man eller kvinna mellan 18 och 80 år, inklusive.
2. Försökspersonen är tillgänglig för klinisk uppföljning under hela studien.

3. Kvinnor i fertil ålder har ett negativt beta-humant koriongonadotropingraviditetstest (serum) vid screeningbesöket och ett bekräftande negativt graviditetstest på dag 1 eller dag -1 (PK-delmängd) före mottagandet av studieläkemedlet och uppfyller ett av följande kriterier :

   1. Försökspersonen eller deras partner har genomgått kirurgisk sterilisering.
   2. Personen är postmenopausal, definierad som 12 månader i följd utan menstruation utan en alternativ medicinsk orsak och har en dokumenterad plasmafollikelstimulerande hormonnivå >40 IE/ml.
   3. Försökspersonen samtycker till att vara abstinent (dvs. heterosexuellt inaktiv) under hela studien.
   4. Försökspersonen samtycker till att konsekvent använda en av följande preventivmetoder från början av screeningen (som de hade använt konsekvent i minst 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet) till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet:

   i. Kondomer, manliga eller kvinnliga, med en spermiedödande medel OBS: För manliga försökspersoner måste kondomer användas i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Manliga och kvinnliga kondomer bör inte användas tillsammans, eftersom detta kan minska deras effektivitet.

   ii. Diafragma eller cervikal mössa med spermiedödande medel iii. Intrauterin enhet med spermiedödande medel iv. Orala preventivmedel eller andra hormonella metoder OBS: En annan icke-hormonell preventivmetod måste användas tillsammans med orala preventivmedel.

   v. Manlig sexpartner som hade genomgått en vasektomi minst 3 månader före screening

4. Manliga försökspersoner måste gå med på att inte donera spermier från den första dosen av studieläkemedlet till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
5. Försökspersonen anses av utredaren vara vid god allmän hälsa enligt medicinsk historia (inga sjukhusvistelser för kroniska medicinska tillstånd under de senaste 2 åren), kliniska laboratorietestresultat, mätningar av vitala tecken, 12-avlednings EKG-resultat och fysiska undersökningsfynd vid visning.
6. Försökspersonen samtycker till att inte använda nikotinprodukter, inklusive elektroniska ångcigaretter, nikotinplåster eller nikotingummi, under minst 30 dagar före randomiseringsbesöket Dag 1 genom att slutföra Dag 29-doseringsbesöket/ET-besöket.
7. Försökspersonen samtycker till att följa studiens kostkrav under hela studieläkemedlets doseringsperiod.
8. Försökspersonen samtycker till att inte konsumera koffein- eller xantin-innehållande produkter under alla studiebesök, inklusive övernattningar (PK-undergrupp); läsk, kaffe och te som betecknas som koffeinfria eller koffeinfria kan konsumeras på studiedagar; koffein kan konsumeras hemma och mellan studiebesöken.
9. Ämnet samtycker till att följa alla protokollkrav.
10. Försökspersonen har adekvat venös åtkomst om han deltar i PK-undergruppen.
11. Försökspersonen kan och vill ge skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Försökspersonen är en kvinna som är gravid eller ammar eller planerar att bli gravid inom 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

2. Försökspersonen har en historia av kliniskt signifikanta tillstånd inklusive:

   • Astma behandlad med orala systemiska steroider under de senaste 6 månaderna
   • Diabetes mellitus (typ 1 eller 2), med undantag för graviditetsdiabetes
   • Hypertoni som är dåligt kontrollerad (upprepa avläsningar >140 mm Hg systolisk och/eller >90 mmHg diastolisk)
   • Sköldkörtelektomi eller sköldkörtelsjukdom som krävde medicinering under de senaste 12 månaderna
   • Allvarliga angioödemepisoder under de senaste 3 åren eller behov av medicinering under de föregående 2 åren
   • Historik av huvudtrauma som resulterar i en diagnos av annan traumatisk hjärnskada än hjärnskakning
   • Frekventa episoder av huvudvärk
3. Försökspersonen har fått någon vaccination inom 28 dagar före dag 1 eller planerar att få en vaccination när som helst under behandlingsperioden eller inom 28 dagar efter studiedag 28.
4. Försökspersonen har fått behandling i en annan klinisk studie av ett prövningsläkemedel (eller medicinteknisk produkt) eller prövningsvaccin inom 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet.
5. Försökspersonen har tidigare haft relevanta läkemedels- och/eller födoämnesallergier (dvs. allergi mot TPOXX eller hjälpämnen, eller någon betydande födoämnesallergi som kan utesluta en standarddiet på den kliniska undersökningsplatsen).
6. Patienten har något tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorptionen (t.ex. tidigare operationer i mag-tarmkanalen, inklusive avlägsnande av delar av magen, tarmen, levern, gallblåsan eller bukspottkörteln, med undantag för blindtarmsoperation).
7. Försökspersonen har bevis eller historia av kliniskt signifikant allergisk (förutom obehandlade, asymtomatiska, säsongsbetonade allergier vid tidpunkten för den första dosen av studieläkemedlet), hematologiska, endokrina, pulmonella, gastrointestinala, kardiovaskulära, hepatiska, psykiatriska eller neurologiska sjukdomar. Undantag från dessa kriterier (t.ex. stabil, mild ledsjukdom som inte är associerad med kollagenkärlsjukdom) kan göras efter diskussioner med den medicinska monitorn.
8. Personen har en historia av hjärtsjukdom, symtomatiska eller asymtomatiska arytmier, synkopala episoder eller riskfaktorer för torsades de pointes (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi).
9. Personen har en familjehistoria av plötslig hjärtdöd som inte är tydligt på grund av akut hjärtinfarkt.
10. Försökspersonen är 20 år eller äldre och har en risk på ≥10 % att utveckla en hjärtinfarkt eller kranskärlsdöd inom de närmaste 10 åren med hjälp av National Cholesterol Education Programs Risk Assessment Tool: https://www.mcw.edu/calculators/ ldl-kolesterol-målnivå.
11. Försökspersonen har en krampanfallsstörning eller anamnes på krampanfall (inkluderar inte feberkramper i barndomen) eller en tidigare historia som ökar riskerna för anfall såsom betydande huvudskada som orsakade medvetslöshet eller andra förändringar i patientens dagliga funktion, hjärnskakning, stroke, centralnerv. systeminfektion eller sjukdom, eller alkohol- eller drogmissbruk eller familjehistoria med idiopatiska anfall.
12. Personen har en historia av magsår eller betydande gastrointestinal blödning.
13. Försökspersonen har en blödningsrubbning som diagnostiserats av en läkare (t.ex. faktorbrist, koagulopati eller blodplättsrubbning som kräver särskilda försiktighetsåtgärder) eller betydande blåmärken eller blödningssvårigheter vid blodtagningar.
14. Försökspersonen har en malignitet som är aktiv eller behandlad malignitet för vilken det inte finns rimliga garantier för bestående bot, eller malignitet som sannolikt kommer att återkomma under studieperioden (försökspersonen bör vara i fullständig remission i minst 5 år).
15. Patienten har neutropeni eller annan bloddyskrasi som bedömts vara kliniskt signifikant av utredaren.
16. Försökspersonen har använt någon av följande förbjudna mediciner inom 7 dagar (eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet: antidiabetisk medicin; antikoagulantia; antikonvulsiva medel; substrat för bröstcancerresistensproteintransportören inklusive metotrexat, mitoxantron, imatinib, irinotekan, lapatinib, rosuvastatin, sulfasalazin och topotekan; substrat för cytokrom (CYP)2C8 inklusive repaglinid, paklitaxel, montelukast, pioglitazon, rosiglitazon; och substrat för CYP2C19 inklusive S-mefenytoin, klobazam, diazepam, rabeprazol, vorikonazol, lansoprazol och omeprazol. Läkemedel som inte är listade här och som är kända (eller tros) vara CYP3A4-substrat kan tillåtas efter utredarens gottfinnande, efter samråd med medicinsk monitor, om administrering medför liten eller ingen risk för patienten.
17. Försökspersonen har en historia av drog- eller alkoholmissbruk eller -beroende under det senaste året före screening.
18. Försökspersonen har en aktuell eller nyligen (<30 dagar före screening) historia av kliniskt signifikant bakteriell, svamp- eller mykobakteriell infektion.
19. Personen har en aktuell kliniskt signifikant virusinfektion.
20. Personen har en känd kliniskt signifikant kronisk virusinfektion (t.ex. human T-cells lymfotropisk virus I eller II).
21. Försökspersonen visar långvarig användning (≥14 dagar i följd) av glukokortikoider, inklusive oral eller parenteral prednison eller motsvarande (>20 mg total dos per dag), eller högdos inhalerade steroider (>800 mikrogram/dag av beklometasondipropionat eller motsvarande) inom föregående 1 månad (låg dos [≤800 mcg/dag av beklometasondipropionat eller motsvarande] inhalerade och topikala steroider är tillåtna).
22. Försökspersonen har donerat >450 ml blod eller blodkomponenter inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Utredaren bör instruera försökspersoner som deltar i denna studie att inte donera blod eller blodkomponenter under fyra veckor efter avslutad studie.
23. Försökspersonen rapporterar deltagande i ansträngande aktivitet eller kontaktsport inom 24 timmar före den första dosen av studieläkemedlet.
24. Försökspersonen har känd hepatit B- eller C-infektion eller positivt test för hepatit B-ytantigen, hepatit C-virusantikropp eller antikroppar med humant immunbristvirus typ 1 eller 2 vid screening.
25. Försökspersonen har ett positivt testresultat för amfetaminer (inklusive metamfetaminer och ecstasy/metylendioximetamfetamin), barbiturater, bensodiazepiner, cannabinoider (inklusive tetrahydrocannabinol), kokainmetaboliter, opiater (inklusive heroin, kodein och cotinoxikodon, eller alkohol vid screening). i.

26. Försökspersonen har något av följande laboratorietestresultat inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet:

    • Uppskattad serumkreatininclearance (Cockcroft Gault) <70 ml/min
    • Kreatinin hos män >1,7 mg/dL och hos kvinnor >1,4 mg/dL (1,3 gånger det övre referensintervallet för laboratoriet)
    • Hemoglobin ≤10 % av det lägre laboratoriereferensintervallet
    • Antalet vita blodkroppar anses vara kliniskt signifikant av utredaren
    • Absolut neutrofilantal <1000 celler/mm3
    • Trombocyter som inte ligger inom ±10 % av laboratoriets referensintervall
    • Alaninaminotransferas >2 gånger över det övre laboratoriereferensintervallet
    • Aspartataminotransferas >2 gånger över det övre laboratoriereferensintervallet
    • Alkaliskt fosfatas >20 % över det övre referensintervallet för laboratorier
    • Hemoglobin A1c ≥7,0 %
    • Kolesterol ≥300 mg/dL och lågdensitetslipoprotein ≥190 mg/dL
27. Försökspersonen har ett blodtryck som anses vara kliniskt signifikant av utredaren. Blodtrycket kan testas om två gånger i sittande läge med 5 minuters intervall.
28. Försökspersonen har en vilopuls på <40 slag per minut eller >110 slag per minut vid screening.
29. Försökspersonen har ett onormalt EKG vid screening som av prövaren bedöms vara kliniskt signifikant.
30. Manliga försökspersoner har ett QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) >450 ms eller kvinnliga försökspersoner har QTcF >470 ms vid screening eller Dag 1, eller Dag -1 (PK-undergrupp).
31. Försökspersonen har använt några receptbelagda antivirala läkemedel med avsikten att förebygga coronavirussjukdom (COVID 19), inklusive sådana som anses vara effektiva för att förebygga covid 19 men som inte har licensierats för denna indikation, inom 1 månad före studiestart eller under studien.

32. Försökspersonen löper en hög risk att drabbas av SARS-CoV-2/COVID-19-infektion, inklusive, men inte begränsat till, individer med känd nära kontakt med:

    1. Alla som bor i, besöker eller arbetar på en vård- eller långtidsvårdsinstitution (dvs. långtidsvård, akutsjukhus, rehabiliteringssjukhus, mentalvårdssjukhus, akutmottagningar)
    2. Alla med känd historia av covid-19 inom 2 veckor före studiestart
    3. Alla som rest utanför USA eller nyligen har rest utanför staten och har återvänt från en stat som är listad på en reserådgivningslista som kräver karantän under vilken varaktighet som helst inom 30 dagar före studiestart
33. Enligt utredarens uppfattning är ämnet inte lämpligt för inträde i studien.
34. Försökspersonen är en medlem eller familjemedlem till utredaren eller personalen på studieplatsen.
35. Försökspersonen har tidigare deltagit i denna eller någon annan klinisk prövning som involverar TPOXX (tecovirimat).