TQ-B3525 tabletter kombineret med osimertinib mesylat tabletter til behandling af avanceret ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• 1 I alderen 18 til 75 år, og køn er ikke begrænset.
• 2 Den østlige kooperative onkologigruppe (ECOG) score er 0 til 1, og den forventede overlevelsestid er større end eller lig med 12 uger.
• 3 Forsøgspersoner med histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) og stadium IIIB-IV (ifølge 8. udgave af International Association for the Study of Lung Cancer og American Joint Committee on Cancer Classification).

• 4 Tilmeldingskravene til dosiseskaleringsfasen er som følger:

  1. Patienter, som har svigtet tidligere standardbehandling, herunder sygdomsprogression eller toksicitetsintolerance, eller som er klinisk uegnede eller uacceptable, eller som nægter at modtage standardbehandling.
  2. Testrapporten kan afspejle tilstedeværelsen af ​​epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) følsomme mutationer, da forsøgspersonerne blev indskrevet i dette forsøg.

  3. Krav for at opfylde kriterierne for behandlingssvigt ved epidermal vækstfaktor receptor-tyrosinkinasehæmmer (EGFR-TKI):

     1. Forsøgspersoner uden T790M-mutation efter at have modtaget første- eller andengenerations epidermal vækstfaktorreceptor-tyrosinkinasehæmmer (EGFR-TKI) behandlingsresistens i fortiden; eller forsøgspersoner, der tidligere har modtaget tredje generations epidermal vækstfaktor receptor-tyrosinkinasehæmmer (EGFR-TKI) behandlingsresistens.
     2. I henhold til definitionen af ​​responsevalueringskriterier i solide tumorer Recist version 1.1 (Recist 1.1) kriterier sker sygdomsprogression efter kontinuerlig epidermal vækstfaktor receptor--tyrosinkinasehæmmerbehandling i mindst 1 måned.
     3. Ingen anden systemisk behandling mellem seponering af epidermal vækstfaktor receptor-tyrosinkinasehæmmer (EGFR-TKI) og påbegyndelse af ny behandling.

• 5 Tilmeldingskravene for kohorte 1 i dosisudvidelsesfasen er som følger:

  1. svigt af tidligere standardbehandling, herunder sygdomsprogression eller toksicitetsintolerance, eller klinisk uhensigtsmæssighed/manglende evne til at acceptere/afvise at modtage standardbehandling.
  2. Der er en følsom epidermal vækstfaktor-receptor (EGFR)-mutation, og tidligere rapporter har bekræftet, at den er ledsaget af en genabnormitet i PI3K-signalvejen.

  3. Krav til opfyldelse af epidermal vækstfaktor receptor-tyrosinkinasehæmmer (EGFR-TKI) behandlingssvigtkriterier:

     1. Forsøgspersoner uden T790M-mutation efter at have modtaget første- eller andengenerations epidermal vækstfaktor receptor-tyrosinkinasehæmmer (EGFR-TKI) behandlingsresistens i fortiden; eller forsøgspersoner, der tidligere har modtaget tredjegenerations epidermal vækstfaktor receptor-tyrosinkinasehæmmer (EGFR-TKI) behandlingsresistens.
     2. Ifølge definitionen af ​​responsevalueringskriterier i solide tumorer Recist version 1.1(Recist 1.1)kriterier sker sygdomsprogression efter kontinuerlig epidermal vækstfaktor receptor-tyrosinkinasehæmmer(EGFR-TKI) behandling i mindst 1 måned.
     3. Ingen anden systemisk behandling mellem seponering af epidermal vækstfaktor receptor-tyrosinkinasehæmmer (EGFR-TKI) og påbegyndelse af ny behandling.

• 6 Tilmeldingskrav til kohorte 2 i dosisudvidelsesfasen er som følger:

  1. svigt af tidligere standardbehandling, herunder sygdomsprogression eller toksicitetsintolerance, eller klinisk uhensigtsmæssig eller uacceptabel, eller afvisning af at modtage standardbehandling.
  2. Der er en følsom epidermal vækstfaktor-receptor (EGFR)-mutation, og tidligere rapporter har bekræftet, at der ikke er nogen abnormitet i PI3K-signalvejen, og rapporten kan afspejle genstatus for forsøgspersonerne, når de er optaget i dette forsøg.

  3. Opfyld følgende definitioner for epidermal vækstfaktor receptor-tyrosinkinasehæmmer (EGFR-TKI) behandlingssvigt:

     1. Forsøgspersoner uden T790M-mutation efter at have modtaget første- eller andengenerations epidermal vækstfaktor receptor-tyrosinkinasehæmmer (EGFR-TKI) behandlingsresistens i fortiden; eller forsøgspersoner, der tidligere har modtaget tredjegenerations epidermal vækstfaktor receptor-tyrosinkinasehæmmer (EGFR-TKI) behandlingsresistens.
     2. I henhold til definitionen af ​​responsevalueringskriterier i solide tumorer Recist version 1.1 (Recist 1.1) kriterier sker sygdomsprogression efter kontinuerlig epidermal vækstfaktor receptor-tyrosinkinasehæmmer (EGFR-TKI) behandling i mindst 1 måned.
     3. Ingen anden systemisk behandling mellem seponering af epidermal vækstfaktor receptor-tyrosinkinasehæmmer (EGFR-TKI) og påbegyndelse af ny behandling.

• 7 Tilmeldingskravene til kohorte 3 i dosisudvidelsesfasen er som følger.

  1. Har ikke tidligere modtaget systemisk behandling for lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC.
  2. Der er epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) følsomme mutationer, og testrapporten kan afspejle genstatus for forsøgspersonerne, når de er tilmeldt dette forsøg.
• 8 På tidspunktet for screening, i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer Recist version 1.1 (Recist 1.1) kriterier, har patienten mindst én målbar mållæsion.

• 9 Inspektioner i screeningsperioden skal opfylde følgende betingelser:

  1. Den absolutte værdi af neutrofiler (ANC) er større end eller lig med 1,5×109/L.
  2. Blodpladetal (PLT) større end eller lig med 75×109/L.
  3. Hæmoglobin er større end eller lig med 90 g/l.
  4. Den samlede blodbilirubin er mindre end eller lig med 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN). Hvis det er et forsøgsperson med Gilberts syndrom, er det totale blodbilirubin mindre end eller lig med 3× øvre normalgrænse (ULN).
  5. Serumkreatinin (Cr) er mindre end eller lig med 1,5×øvre grænse for normal (ULN), eller kreatininclearance-hastigheden er større end eller lig med 60 ml/min.
  6. alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) er mindre end eller lig med 2,5 gange øvre normalgrænse (ULN). Hvis der er levermetastase, kan alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) afslappes til den tilsvarende 5 gange øvre normalgrænse (ULN).
  7. Koagulationsfunktionstest skal opfylde følgende kriterier: protrombintid (PT), aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) og international normaliseret ratio (INR) er alle mindre end eller lig med 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN) koagulationsterapi) .
  8. Doppler ultralyd: venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) større end eller lig med 50 %.
• 10 Forsøgspersonerne deltog frivilligt i denne undersøgelse og underskrev det informerede samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• 1 Der er kontraindikationer for administration af Osimertinib Mesylat-tabletter.
• 2 Andre ondartede tumorer, der er opstået eller i øjeblikket er på samme tid inden for 3 år, bortset fra helbredt cervikal carcinom in situ, non-melanom hudkræft og overfladisk blæretumor.
• 3 Forsøgspersonen har tidligere modtaget PI3K-hæmmerbehandling.
• 4 forsøgspersoner, der har modtaget andre systemiske antitumorlægemidler inden for 3 uger før den første dosis, eller som stadig er inden for lægemidlets halveringsperiode på 5.
• 5 Modtog enhver større kirurgisk behandling inden for 4 uger før den første dosis.
• 6 Modtog enhver tidligere strålebehandling til helbredende formål inden for 2 uger før det første lægemiddel.
• 7 Ikke-lindrede toksiske reaktioner, der er højere end almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTC AE) grad 1 på grund af tidligere behandling, ekskl. alopeci.
• 8 Forsøgspersonerne havde aktive alvorlige virale, bakterielle eller svampeinfektioner inden for 4 uger før den første administration.
• 9 En af følgende tilstande af grad II eller derover forekom inden for 6 måneder før den første medicinering: myokardieinfarkt, svær eller ustabil angina pectoris, koronar eller perifer arterie bypasstransplantation, cerebrovaskulær ulykke, herunder forbigående cerebral iskæmi-anfald, samt dyb vene trombose eller lungeemboli.
• 10 Aktuel ukontrolleret kongestiv hjertesvigt.
• 11 I øjeblikket er der vedvarende arytmi større end eller lig med grad II, enhver grad af ukontrolleret atrieflimren eller QTc-interval større end 480 ms.
• 12 Personer med utilfredsstillende blodtrykskontrol, dvs. personer med systolisk blodtryk større end eller lig med 150 mmHg og diastolisk blodtryk større end eller lig med 100 mmHg.
• 13 Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver gentagen dræning.
• 14 Type I- og type II-diabetes, ud over kun at tage trænings- og diætkontrol eller kun have brug for et enkelt oralt hypoglykæmisk lægemiddel for stabilt at kontrollere blodsukkeret, og fastende blodsukker mindre end 7,0 mmol/L og glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) mindre end 7,0 i løbet af screeningsperioden % af forsøgspersoner med type II diabetes.
• 15 Tilstedeværelse af interstitiel lungesygdom, alvorligt svækket lungefunktion, svær lungefibrose, strålingspneumonitis, historie med lægemiddelinduceret lungesygdom og tegn på aktiv lungebetændelse på CT-fund under screening.
• 16 Personer med en historie med immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, HIV-positive eller andre erhvervede, medfødte immundefektsygdomme eller forsøgspersoner med aktive autoimmune sygdomme eller en historie med autoimmune sygdomme.
• 17 Der er i øjeblikket en alvorlig og ustabil metastase i centralnervesystemet. Bemærk: Patienter med ingen eller let symptomatisk metastaser i centralnervesystemet (CNS) kan inkluderes. Helhjernebestråling eller gammaknivbehandling modtaget på grund af metastaser i centralnervesystemet (CNS) skal være afsluttet 14 dage før den første dosis og være klinisk stabil.

• 18 Når virologisk testning i screeningsperioden viser noget af følgende:

  1. hepatitis B overfladeantigen（HBsAg）positivt og hepatitis B-virus Deoxyribonukleinsyre（HBV-DNA）overskrider den øvre grænse for normal eller hepatitis B-virus Deoxyribonukleinsyre（HBV-DNA）overstiger 1000 kopier/ml.
  2. Anti-hepatitis C virus (HCV) positiv og hepatitis C virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA) positiv eller ud over den øvre grænse for normal.
• 19 Personer med flere faktorer, der påvirker oral administration og lægemiddelabsorption, såsom manglende evne til at synke, post gastrointestinal resektion, ulcerøs colitis, symptomatisk eller inflammatorisk tarmsygdom, kronisk diarré og intestinal obstruktion og andre gastrointestinale sygdomme.
• 20 Kvinder i den fødedygtige alder har en positiv graviditetstest før administration af forsøgslægemidlet, eller som ikke kan garantere at tage effektive præventionsforanstaltninger i undersøgelsesperioden, og mænd kan ikke garantere at tage effektive præventionsforanstaltninger i undersøgelsesperioden.
• 21 Eventuelle andre forhold, som af investigator vurderes at være ude af stand til at indgå i undersøgelsen.