TQ-B3525-Tabletten in Kombination mit Osimertinib-Mesylat-Tabletten zur Behandlung von fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• 1 18 bis 75 Jahre alt, und das Geschlecht ist nicht begrenzt.
• 2 Der Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) beträgt 0 bis 1, und die erwartete Überlebenszeit beträgt mindestens 12 Wochen.
• 3 Probanden mit histologisch oder zytologisch bestätigtem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und Stadium IIIB-IV (gemäß der 8. Ausgabe der International Association for the Study of Lung Cancer und des American Joint Committee on Cancer Classification).

• 4 Die Einschreibungsvoraussetzungen für die Dosiseskalationsphase lauten wie folgt:

  1. Patienten, bei denen eine frühere Standardtherapie versagt hat, einschließlich Krankheitsprogression oder Toxizitätsunverträglichkeit, oder die klinisch ungeeignet oder nicht akzeptabel sind oder die sich weigern, eine Standardtherapie zu erhalten.
  2. Der Testbericht kann das Vorhandensein von sensitiven Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) widerspiegeln, als die Probanden in diese Studie aufgenommen wurden.

  3. Voraussetzungen für die Erfüllung der Kriterien für ein Therapieversagen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitors (EGFR-TKI):

     1. Patienten ohne T790M-Mutation, nachdem sie in der Vergangenheit eine Therapieresistenz gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI) der ersten oder zweiten Generation erhalten haben; oder Patienten, die zuvor eine Therapieresistenz gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI) der dritten Generation erhalten haben.
     2. Gemäß der Definition der Kriterien zur Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren gemäß Recist-Version 1.1 (Recist 1.1) tritt die Krankheitsprogression nach einer kontinuierlichen Behandlung mit epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren für mindestens 1 Monat auf.
     3. Keine andere systemische Therapie zwischen Absetzen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitors (EGFR-TKI) und Beginn einer neuen Therapie.

• 5 Die Einschreibungsvoraussetzungen für Kohorte 1 in der Dosiserweiterungsphase lauten wie folgt:

  1. Versagen einer vorherigen Standardtherapie, einschließlich Krankheitsprogression oder Toxizitätsunverträglichkeit, oder klinische Unangemessenheit/Unfähigkeit, eine Standardtherapie zu akzeptieren/abzulehnen.
  2. Es gibt eine empfindliche Mutation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), und frühere Berichte haben bestätigt, dass sie von einer Genanomalie im PI3K-Signalweg begleitet wird.

  3. Voraussetzungen für die Erfüllung der Kriterien für ein Therapieversagen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitors (EGFR-TKI):

     1. Probanden ohne T790M-Mutation, nachdem sie in der Vergangenheit eine Therapieresistenz mit epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI) der ersten oder zweiten Generation erhalten haben; oder Personen, die zuvor eine Therapieresistenz mit einem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI) der dritten Generation erhalten haben.
     2. Gemäß der Definition der Kriterien zur Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren, Recist, Version 1.1 (Recist 1.1), tritt eine Krankheitsprogression nach einer kontinuierlichen Behandlung mit epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI) für mindestens 1 Monat auf.
     3. Keine andere systemische Therapie zwischen Absetzen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitors (EGFR-TKI) und Beginn einer neuen Therapie.

• 6 Die Aufnahmevoraussetzungen für Kohorte 2 in der Dosiserweiterungsphase lauten wie folgt:

  1. Versagen einer vorherigen Standardtherapie, einschließlich Krankheitsprogression oder Toxizitätsunverträglichkeit, oder klinisch unangemessen oder nicht akzeptabel, oder Verweigerung einer Standardtherapie.
  2. Es gibt eine empfindliche Mutation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), und frühere Berichte haben bestätigt, dass es keine Anomalie im PI3K-Signalweg gibt, und der Bericht kann den Genstatus der Probanden widerspiegeln, wenn sie in diese Studie aufgenommen werden.

  3. Erfüllen Sie die folgenden Definitionen für das Versagen der Behandlung mit epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI):

     1. Probanden ohne T790M-Mutation, nachdem sie in der Vergangenheit eine Therapieresistenz mit epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI) der ersten oder zweiten Generation erhalten haben; oder Personen, die zuvor eine Therapieresistenz mit einem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI) der dritten Generation erhalten haben.
     2. Gemäß der Definition der Kriterien zur Bewertung des Ansprechens bei soliden Tumoren, Recist, Version 1.1 (Recist 1.1), tritt eine Krankheitsprogression nach einer kontinuierlichen Behandlung mit epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI) für mindestens 1 Monat auf.
     3. Keine andere systemische Therapie zwischen Absetzen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitors (EGFR-TKI) und Beginn einer neuen Therapie.

• 7 Die Einschreibungsvoraussetzungen für Kohorte 3 in der Dosiserweiterungsphase lauten wie folgt.

  1. Bisher keine systemische Therapie für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC erhalten haben.
  2. Es gibt empfindliche Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), und der Testbericht kann den Genstatus der Probanden widerspiegeln, wenn sie in diese Studie aufgenommen werden.
• 8 Zum Zeitpunkt des Screenings hat der Patient gemäß den Kriterien der Recist-Version 1.1 (Recist 1.1) zur Beurteilung des Ansprechens bei soliden Tumoren mindestens eine messbare Zielläsion.

• 9 Inspektionen während des Screeningzeitraums müssen die folgenden Bedingungen erfüllen:

  1. Der Absolutwert der Neutrophilen (ANC) ist größer oder gleich 1,5 × 109/L.
  2. Thrombozytenzahl (PLT) größer oder gleich 75×109/l.
  3. Hämoglobin ist größer oder gleich 90 g/L.
  4. Das Gesamtblutbilirubin ist kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN). Wenn es sich um eine Person mit Gilbert-Syndrom handelt, ist das Gesamt-Bilirubin im Blut kleiner oder gleich 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN).
  5. Serum-Kreatinin (Cr) ist kleiner oder gleich 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder die Kreatinin-Clearance-Rate ist größer oder gleich 60 ml/min.
  6. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) sind kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN). Bei Lebermetastasen können Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) auf die entsprechende 5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) reduziert werden.
  7. Gerinnungsfunktionstests müssen die folgenden Kriterien erfüllen: Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und international normalisierte Ratio (INR) sind alle kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der oberen Grenze der normalen (ULN) Gerinnungstherapie) .
  8. Doppler-Ultraschall: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) größer oder gleich 50 %.
• 10 Die Probanden nahmen freiwillig an dieser Studie teil und unterzeichneten die Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

• 1 Es gibt Kontraindikationen für die Verabreichung von Osimertinib Mesylat-Tabletten.
• 2 Andere bösartige Tumore, die gleichzeitig innerhalb von 3 Jahren aufgetreten sind oder derzeit vorhanden sind, außer geheiltem Zervixkarzinom in situ, hellem Hautkrebs und oberflächlichem Blasentumor.
• 3 Der Proband hat in der Vergangenheit eine Behandlung mit PI3K-Inhibitoren erhalten.
• 4 Probanden, die innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis andere systemische Antitumor-Medikamente erhalten haben oder die sich noch innerhalb der 5. Halbwertszeit des Medikaments befinden.
• 5 Hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis eine größere chirurgische Behandlung erhalten.
• 6 Hatte innerhalb von 2 Wochen vor dem ersten Medikament eine vorherige Strahlentherapie zu kurativen Zwecken.
• 7 Nicht abgeklungene toxische Reaktionen, die höher sind als die üblichen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (CTC AE) Grad 1 aufgrund einer vorherigen Behandlung, ausgenommen Alopezie.
• 8 Die Probanden hatten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung aktive schwere Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektionen.
• 9 Einer der folgenden Zustände vom Grad II oder höher trat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Medikation auf: Myokardinfarkt, schwere oder instabile Angina pectoris, koronare oder periphere arterielle Bypass-Operation, zerebrovaskulärer Unfall, einschließlich transitorischer zerebraler Ischämieattacke, sowie tiefe Venen Thrombose oder Lungenembolie.
• 10 Aktuelle unkontrollierte dekompensierte Herzinsuffizienz.
• 11 Derzeit besteht eine anhaltende Arrhythmie größer oder gleich Grad II, jeder Grad an unkontrolliertem Vorhofflimmern oder ein QTc-Intervall größer als 480 ms.
• 12 Personen mit unzureichender Blutdruckkontrolle, d. h. Personen mit einem systolischen Blutdruck von mindestens 150 mmHg und einem diastolischen Blutdruck von mindestens 100 mmHg.
• 13 Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der eine wiederholte Drainage erfordert.
• 14 Typ-I- und Typ-II-Diabetes, zusätzlich dazu, dass nur Bewegung und Diätkontrolle eingenommen werden oder nur ein einziges orales hypoglykämisches Medikament benötigt wird, um den Blutzucker stabil zu kontrollieren, und Nüchternblutzucker unter 7,0 mmol/l und glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) unter 7,0 während des Screeningzeitraums % der Probanden mit Typ-II-Diabetes.
• 15 Vorhandensein einer interstitiellen Lungenerkrankung, stark eingeschränkter Lungenfunktion, schwerer Lungenfibrose, Strahlenpneumonitis, Vorgeschichte einer arzneimittelinduzierten Lungenerkrankung und Anzeichen einer aktiven Lungenentzündung bei Befunden der Thorax-Computertomographie (CT) während des Screenings.
• 16 Probanden mit einer Vorgeschichte von Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf HIV-positive oder andere erworbene, angeborene Immunschwächekrankheiten, oder Probanden mit aktiven Autoimmunerkrankungen oder einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen.
• 17 Es liegt derzeit eine schwere und instabile Metastasierung im Zentralnervensystem vor. Hinweis: Patienten ohne oder mit leicht symptomatischen Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) können eingeschlossen werden. Eine Bestrahlung des gesamten Gehirns oder eine Gamma-Knife-Therapie aufgrund von Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) muss 14 Tage vor der ersten Dosis abgeschlossen und klinisch stabil sein.

• 18 Wenn virologische Tests während des Screeningzeitraums eines der folgenden Ergebnisse zeigen:

  1. Hepatitis-B-Oberflächenantigen（HBsAg）positiv und Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure（HBV-DNA）über der Obergrenze des Normalwerts oder Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure（HBV-DNA）über 1000 Kopien/ml.
  2. Anti-Hepatitis C-Virus (HCV) positiv und Hepatitis C-Virus (HCV) Ribonukleinsäure (RNA) positiv oder über der oberen Grenze des Normalbereichs.
• 19 Personen mit mehreren Faktoren, die die orale Verabreichung und die Arzneimittelabsorption beeinflussen, wie z. B. Unfähigkeit zu schlucken, Post-Magen-Darm-Resektion, Colitis ulcerosa, symptomatische oder entzündliche Darmerkrankung, chronischer Durchfall und Darmverschluss und andere Magen-Darm-Erkrankungen.
• 20 Frauen im gebärfähigen Alter haben vor Verabreichung des Studienmedikaments einen positiven Schwangerschaftstest oder können während des Studienzeitraums keine wirksamen Verhütungsmaßnahmen garantieren, und Männer können während des Studienzeitraums keine wirksamen Verhütungsmaßnahmen gewährleisten.
• 21 Alle anderen Umstände, die nach Ansicht des Prüfarztes nicht in die Studie einbezogen werden können.