Tabletas TQ-B3525 combinadas con tabletas de mesilato de osimertinib en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado

Criterios de inclusión:

• 1 De 18 a 75 años de edad, y el género no está limitado.
• 2 El puntaje del grupo oncológico cooperativo del este (ECOG) es de 0 a 1, y el tiempo de supervivencia esperado es mayor o igual a 12 semanas.
• 3 Sujetos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) confirmado histológica o citológicamente y estadio IIIB-IV (según la 8.ª edición de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón y el Comité Conjunto Estadounidense de Clasificación del Cáncer).

• 4 Los requisitos de inscripción para la fase de escalada de dosis son los siguientes:

  1. Pacientes que hayan fracasado con la terapia estándar anterior, incluida la progresión de la enfermedad o la intolerancia a la toxicidad, o que sean clínicamente inadecuados o inaceptables, o que se nieguen a recibir la terapia estándar.
  2. El informe de la prueba puede reflejar la presencia de mutaciones sensibles al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) cuando los sujetos se inscribieron en este ensayo.

  3. Requisitos para cumplir con los criterios de fracaso del tratamiento del inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TKI):

     1. Sujetos sin la mutación T790M después de recibir resistencia al tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico de primera o segunda generación (EGFR-TKI) en el pasado; o sujetos que hayan recibido previamente resistencia al tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico de tercera generación (EGFR-TKI).
     2. De acuerdo con la definición de criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos Criterios Recist versión 1.1 (Recist 1.1), la progresión de la enfermedad ocurre después del tratamiento continuo con un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico-tirosina quinasa durante al menos 1 mes.
     3. Ninguna otra terapia sistémica entre la interrupción del inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TKI) y el inicio de una nueva terapia.

• 5 Los requisitos de inscripción para la Cohorte 1 en la fase de expansión de dosis son los siguientes:

  1. fracaso de la terapia estándar anterior, incluida la progresión de la enfermedad o la intolerancia a la toxicidad, o inadecuación clínica/incapacidad para aceptar/rechazar recibir la terapia estándar.
  2. Existe una mutación sensible del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y los informes anteriores han confirmado que se acompaña de una anomalía genética en la vía de señalización de PI3K.

  3. Requisitos para cumplir con los criterios de fracaso del tratamiento del inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TKI):

     1. Sujetos sin la mutación T790M después de recibir resistencia al tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico de primera o segunda generación (EGFR-TKI) en el pasado; o sujetos que hayan recibido previamente resistencia al tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico de tercera generación (EGFR-TKI).
     2. De acuerdo con la definición de criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos Criterios Recist versión 1.1 (Recist 1.1), la progresión de la enfermedad se produce después del tratamiento continuo con inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TKI) durante al menos 1 mes.
     3. Ninguna otra terapia sistémica entre la interrupción del inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TKI) y el inicio de una nueva terapia.

• 6 Los requisitos de inscripción para la Cohorte 2 en la fase de expansión de dosis son los siguientes:

  1. fracaso de la terapia estándar previa, incluida la progresión de la enfermedad o la intolerancia a la toxicidad, o clínicamente inapropiada o inaceptable, o rechazo a recibir la terapia estándar.
  2. Hay una mutación sensible del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y los informes anteriores han confirmado que no hay anomalías en la vía de señalización de PI3K, y el informe puede reflejar el estado genético de los sujetos cuando se inscriben en este ensayo.

  3. Cumplir con las siguientes definiciones para el fracaso del tratamiento con inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TKI):

     1. Sujetos sin la mutación T790M después de recibir resistencia al tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico de primera o segunda generación (EGFR-TKI) en el pasado; o sujetos que hayan recibido previamente resistencia al tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico de tercera generación (EGFR-TKI).
     2. De acuerdo con la definición de criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos Criterios Recist versión 1.1 (Recist 1.1), la progresión de la enfermedad se produce después de un tratamiento continuo con inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TKI) durante al menos 1 mes.
     3. Ninguna otra terapia sistémica entre la interrupción del inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR-TKI) y el inicio de una nueva terapia.

• 7 Los requisitos de inscripción para la Cohorte 3 en la fase de expansión de dosis son los siguientes.

  1. No haber recibido antes ningún tratamiento sistémico para el NSCLC localmente avanzado o metastásico.
  2. Hay mutaciones sensibles al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y el informe de la prueba puede reflejar el estado genético de los sujetos cuando se inscriben en este ensayo.
• 8 En el momento de la selección, según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos Recist versión 1.1 (Recist 1.1), el paciente tiene al menos una lesión diana medible.

• 9 Las inspecciones durante el período de selección deberán cumplir las siguientes condiciones:

  1. El valor absoluto de neutrófilos (RAN) es mayor o igual a 1,5×109/L.
  2. Recuento de plaquetas (PLT) mayor o igual a 75×109/L.
  3. La hemoglobina es mayor o igual a 90 g/L.
  4. La bilirrubina total en sangre es menor o igual a 1,5 veces el límite superior normal (LSN). Si se trata de un sujeto con síndrome de Gilbert, la bilirrubina total en sangre es inferior o igual a 3 veces el límite superior normal (LSN).
  5. La creatinina sérica (Cr) es inferior o igual a 1,5 × el límite superior normal (LSN), o la tasa de eliminación de creatinina es superior o igual a 60 ml/min.
  6. la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) son menores o iguales a 2,5 veces el límite superior normal (LSN). Si hay metástasis en el hígado, la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) se pueden relajar hasta el correspondiente límite superior de 5 veces lo normal (LSN).
  7. Las pruebas de función de la coagulación deben cumplir los siguientes criterios: el tiempo de protrombina (PT), el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) y el índice internacional normalizado (INR) son todos menores o iguales a 1,5 veces el límite superior de la terapia de coagulación normal (LSN)) .
  8. Ecografía Doppler: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mayor o igual al 50%.
• 10 Los sujetos participaron voluntariamente en este estudio y firmaron el consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• 1 Existen contraindicaciones para la administración de tabletas de mesilato de osimertinib.
• 2 Otros tumores malignos que hayan ocurrido o estén actualmente al mismo tiempo dentro de los 3 años, excepto el carcinoma in situ de cuello uterino curado, el cáncer de piel no melanoma y el tumor superficial de vejiga.
• 3 El sujeto ha recibido tratamiento con inhibidores de PI3K en el pasado.
• 4 Sujetos que han recibido otros fármacos antitumorales sistémicos dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis, o que aún se encuentran dentro del período de vida media de 5 del fármaco.
• 5 Recibió cualquier tratamiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis.
• 6 Recibió cualquier radioterapia anterior con fines curativos dentro de las 2 semanas anteriores al primer fármaco.
• 7 Reacciones tóxicas no aliviadas superiores a los criterios de terminología común para eventos adversos (CTC AE) de grado 1 debido a cualquier tratamiento previo, excluida la alopecia.
• 8 Los sujetos tenían infecciones virales, bacterianas o fúngicas graves activas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración.
• 9 Una de las siguientes condiciones de grado II o superior ocurrió dentro de los 6 meses anteriores a la primera medicación: infarto de miocardio, angina de pecho grave o inestable, injerto de derivación de arteria coronaria o periférica, accidente cerebrovascular, incluido el ataque de isquemia cerebral transitoria, así como trombosis o embolia pulmonar.
• 10 Insuficiencia cardiaca congestiva no controlada actual.
• 11 Actualmente existe arritmia persistente mayor o igual a grado II, cualquier grado de fibrilación auricular no controlada o intervalo QTc mayor a 480 ms.
• 12 Sujetos con control de presión arterial insatisfactorio, es decir, sujetos con presión arterial sistólica mayor o igual a 150 mmHg y presión arterial diastólica mayor o igual a 100 mmHg.
• 13 Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiere drenaje repetido.
• 14 Diabetes tipo I y tipo II, además de solo hacer ejercicio y control de la dieta, o solo necesitar un único hipoglucemiante oral para controlar de forma estable la glucemia, y glucemia en ayunas inferior a 7,0 mmol/L y hemoglobina glicosilada (HbA1c) inferior a 7,0 durante el período de selección % de sujetos con diabetes tipo II.
• 15 Presencia de enfermedad pulmonar intersticial, deterioro grave de la función pulmonar, fibrosis pulmonar grave, neumonitis por radiación, antecedentes de enfermedad pulmonar inducida por fármacos y evidencia de inflamación pulmonar activa en los hallazgos de la tomografía computarizada (TC) de tórax durante la selección.
• 16 Sujetos con antecedentes de inmunodeficiencia, incluidos, entre otros, VIH positivos u otras inmunodeficiencias congénitas adquiridas, o sujetos con enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes.
• 17 Actualmente existe una metástasis del sistema nervioso central grave e inestable. Nota: Se pueden incluir pacientes sin metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o con síntomas leves. La terapia con bisturí de rayos gamma o radiación en todo el cerebro recibida debido a metástasis en el sistema nervioso central (SNC) debe completarse 14 días antes de la primera dosis y ser clínicamente estable.

• 18 Cuando las pruebas virológicas durante el período de selección muestren cualquiera de los siguientes:

  1. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo y ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (ADN-VHB) que supera el límite superior normal o ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B (ADN-VHB) que supera las 1000 copias/ml.
  2. Anti-virus de la hepatitis C (VHC) positivo y virus de la hepatitis C (VHC) ácido ribonucleico (ARN) positivo o más allá del límite superior de lo normal.
• 19 Personas con múltiples factores que afectan la administración oral y la absorción de fármacos, tales como incapacidad para tragar, post resección gastrointestinal, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal sintomática o inflamatoria, diarrea crónica y obstrucción intestinal y otras enfermedades gastrointestinales.
• 20 Las mujeres en edad fértil tienen una prueba de embarazo positiva antes de la administración del fármaco del estudio, o que no pueden garantizar la adopción de medidas anticonceptivas eficaces durante el período del estudio, y los hombres no pueden garantizar la adopción de medidas anticonceptivas eficaces durante el período del estudio.
• 21 Cualquier otra circunstancia que el investigador considere que no se puede incluir en el estudio.