Таблетки TQ-B3525 в сочетании с таблетками осимертиниба мезилата при лечении распространенного немелкоклеточного рака легкого

Критерии включения:

• 1 Возраст от 18 до 75 лет, пол не ограничен.
• 2 Оценка восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) составляет от 0 до 1, а ожидаемое время выживания больше или равно 12 неделям.
• 3 Субъекты с гистологически или цитологически подтвержденным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и стадией IIIB-IV (согласно 8-му изданию Международной ассоциации по изучению рака легких и Американского объединенного комитета по классификации рака).

• 4 Требования для зачисления на этап повышения дозы следующие:

  1. Пациенты, у которых предыдущая стандартная терапия оказалась неэффективной, включая прогрессирование заболевания или непереносимость токсичности, или которые клинически не подходят или неприемлемы, или которые отказываются от стандартной терапии.
  2. Отчет об испытаниях может отражать наличие мутаций, чувствительных к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR), на момент включения субъектов в это испытание.

  3. Требования для соответствия критериям неэффективности лечения ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI):

     1. Субъекты без мутации T790M после получения резистентности к лечению ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста первого или второго поколения (EGFR-TKI) в прошлом; или субъекты, которые ранее получали резистентность к лечению ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста третьего поколения (EGFR-TKI).
     2. Согласно определению критериев оценки ответа при солидных опухолях, критериям Recist версии 1.1 (Recist 1.1), прогрессирование заболевания происходит после непрерывного лечения ингибитором рецептора эпидермального фактора роста - тирозинкиназы в течение не менее 1 месяца.
     3. Никакой другой системной терапии между прекращением приема ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI) и началом новой терапии.

• 5 Требования для зачисления в когорту 1 на этапе расширения дозы следующие:

  1. неэффективность предшествующей стандартной терапии, в том числе прогрессирование заболевания или непереносимость токсичности, или клиническая неприемлемость/неспособность принять/отказ от получения стандартной терапии.
  2. Существует мутация чувствительного рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), и предыдущие отчеты подтвердили, что она сопровождается генной аномалией в сигнальном пути PI3K.

  3. Требования для соответствия критериям неэффективности лечения ингибитором рецептора эпидермального фактора роста-тирозинкиназы (EGFR-TKI):

     1. Субъекты без мутации T790M после получения резистентности к лечению ингибитором рецептора эпидермального фактора роста-тирозинкиназы первого или второго поколения (EGFR-TKI) в прошлом; или субъекты, которые ранее получали резистентность к лечению ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста третьего поколения (EGFR-TKI).
     2. В соответствии с определением критериев оценки ответа при солидных опухолях по критериям Recist версии 1.1 (Recist 1.1) прогрессирование заболевания происходит после непрерывного лечения ингибитором тирозинкиназы эпидермального фактора роста (EGFR-TKI) в течение не менее 1 месяца.
     3. Никакой другой системной терапии между прекращением приема ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI) и началом новой терапии.

• 6 Требования для зачисления в когорту 2 на этапе расширения дозы следующие:

  1. неэффективность предшествующей стандартной терапии, в том числе прогрессирование заболевания или непереносимость токсичности, либо клинически нецелесообразное, либо неприемлемое, либо отказ от стандартной терапии.
  2. Существует мутация чувствительного рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), и предыдущие отчеты подтвердили отсутствие аномалий в сигнальном пути PI3K, и отчет может отражать генный статус субъектов, когда они включены в это исследование.

  3. Соответствуют следующим определениям неэффективности лечения ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI):

     1. Субъекты без мутации T790M после получения резистентности к лечению ингибитором рецептора эпидермального фактора роста-тирозинкиназы первого или второго поколения (EGFR-TKI) в прошлом; или субъекты, которые ранее получали резистентность к лечению ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста третьего поколения (EGFR-TKI).
     2. В соответствии с определением критериев оценки ответа при солидных опухолях Recist версии 1.1 (критерии Recist 1.1), прогрессирование заболевания происходит после непрерывного лечения ингибитором тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI) в течение не менее 1 месяца.
     3. Никакой другой системной терапии между прекращением приема ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI) и началом новой терапии.

• 7 Требования к зачислению в когорту 3 на этапе расширения дозы следующие.

  1. Ранее не получали какой-либо системной терапии местно-распространенного или метастатического НМРЛ.
  2. Существуют мутации, чувствительные к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR), и отчет об испытаниях может отражать генный статус субъектов, когда они включаются в это испытание.
• 8 На момент скрининга в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях Recist версии 1.1（Recist 1.1）критерии у пациента имеется по крайней мере одно измеримое целевое поражение.

• 9 Проверки в период проверки должны соответствовать следующим условиям:

  1. Абсолютное значение нейтрофилов (ANC) больше или равно 1,5×109/л.
  2. Количество тромбоцитов (PLT) больше или равно 75×109/л.
  3. Гемоглобин больше или равен 90 г/л.
  4. Общий билирубин крови меньше или равен 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН). Если это субъект с синдромом Жильбера, общий билирубин в крови меньше или равен 3-кратному верхнему пределу нормы (ВГН).
  5. Креатинин сыворотки (Cr) меньше или равен 1,5 × верхней границы нормы (ULN), или скорость клиренса креатинина больше или равна 60 мл/мин.
  6. аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) в 2,5 раза меньше верхней границы нормы (ВГН). Если есть метастазы в печень, уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) могут быть снижены до соответствующего 5-кратного верхнего предела нормы (ВГН).
  7. Тесты функции свертывания крови должны соответствовать следующим критериям: протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и международное нормализованное отношение (МНО) меньше или равны 1,5-кратному верхнему пределу нормальной (ВГН) коагуляционной терапии) .
  8. Ультразвуковая допплерография: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) больше или равна 50%.
• 10 Субъекты добровольно участвовали в этом исследовании и подписали информированное согласие.

Критерий исключения:

• 1 Существуют противопоказания к приему таблеток Osimertinib Mesylate.
• 2 Другие злокачественные опухоли, возникшие или находящиеся в настоящее время в одно и то же время в течение 3 лет, за исключением излеченной карциномы шейки матки in situ, немеланомного рака кожи и поверхностной опухоли мочевого пузыря.
• 3 Субъект получал лечение ингибитором PI3K в прошлом.
• 4 Субъекты, которые получали другие системные противоопухолевые препараты в течение 3 недель до первой дозы или которые все еще находятся в пределах периода полувыведения препарата.
• 5 Получил какое-либо серьезное хирургическое лечение в течение 4 недель до первой дозы.
• 6 Получал любую предыдущую лучевую терапию в лечебных целях в течение 2 недель до первого препарата.
• 7 Непрекращающиеся токсические реакции выше общепринятых терминологических критериев нежелательных явлений (CTC AE) степени 1 из-за любого предшествующего лечения, за исключением алопеции.
• 8 У субъектов были активные серьезные вирусные, бактериальные или грибковые инфекции в течение 4 недель до первого введения.
• 9 Одно из следующих состояний II степени или выше возникло в течение 6 месяцев до первого приема препарата: инфаркт миокарда, тяжелая или нестабильная стенокардия, аортокоронарное или периферическое шунтирование, нарушение мозгового кровообращения, включая приступ транзиторной церебральной ишемии, а также поражение глубоких вен тромбоз или легочная эмболия.
• 10 Текущая неконтролируемая застойная сердечная недостаточность.
• 11 В настоящее время имеется постоянная аритмия выше или равная II степени, любая степень неконтролируемой фибрилляции предсердий или интервал QTc более 480 мс.
• 12 Субъекты с неудовлетворительным контролем артериального давления, то есть с систолическим артериальным давлением выше или равным 150 мм рт.ст. и диастолическим артериальным давлением выше или равным 100 мм рт.ст.
• 13 Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий повторного дренирования.
• 14 Диабет типа I и II, в дополнение к только физическим упражнениям и контролю диеты или необходимости только одного перорального гипогликемического препарата для стабильного контроля уровня сахара в крови, а также уровня сахара в крови натощак менее 7,0 ммоль/л и гликозилированного гемоглобина (HbA1c) менее 7,0 в период скрининга % субъектов с диабетом II типа.
• 15 Наличие интерстициального заболевания легких, тяжелое нарушение функции легких, тяжелый легочный фиброз, лучевой пневмонит, наличие в анамнезе лекарственного заболевания легких и признаки активного воспаления легких по результатам компьютерной томографии (КТ) грудной клетки во время скрининга.
• 16 Субъекты с иммунодефицитом в анамнезе, включая, помимо прочего, ВИЧ-позитивных или других приобретенных, врожденных иммунодефицитов, или субъектов с активными аутоиммунными заболеваниями или аутоиммунными заболеваниями в анамнезе.
• 17 В настоящее время имеется тяжелое и нестабильное метастазирование в центральную нервную систему. Примечание. Могут быть включены пациенты без метастазов в ЦНС или без них или со слабо выраженными симптомами. Облучение всего головного мозга или терапия гамма-ножом, полученные из-за метастазов в центральную нервную систему (ЦНС), должны быть завершены за 14 дней до первой дозы и клинически стабильны.

• 18 Когда вирусологическое тестирование в период скрининга показывает любое из следующего:

  1. поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) положительный и вирус гепатита В дезоксирибонуклеиновая кислота (HBV-ДНК) превышает верхний предел нормы или вирус гепатита В дезоксирибонуклеиновая кислота (HBV-ДНК) превышает 1000 копий/мл.
  2. Положительный результат на вирус гепатита С (ВГС) и положительный результат на вирус гепатита С (ВГС) на рибонуклеиновую кислоту (РНК) или выше верхней границы нормы.
• 19 Люди с множественными факторами, влияющими на пероральный прием и всасывание лекарств, такими как неспособность глотать, резекция желудочно-кишечного тракта, язвенный колит, симптоматическое или воспалительное заболевание кишечника, хроническая диарея и кишечная непроходимость и другие желудочно-кишечные заболевания.
• 20 Женщины детородного возраста, имеющие положительный тест на беременность до введения исследуемого препарата, или которые не могут гарантировать принятие эффективных мер контрацепции в течение периода исследования, а мужчины не могут гарантировать принятие эффективных мер контрацепции в течение периода исследования.
• 21 Любые другие обстоятельства, которые, по мнению исследователя, не могут быть включены в исследование.