Compresse TQ-B3525 combinate con compresse di Osimertinib mesilato nel trattamento del carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule

Criterio di inclusione:

• 1 Età compresa tra 18 e 75 anni e genere non limitato.
• 2 Il punteggio del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) è compreso tra 0 e 1 e il tempo di sopravvivenza previsto è maggiore o uguale a 12 settimane.
• 3 Soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) confermato istologicamente o citologicamente e stadio IIIB-IV (secondo l'ottava edizione dell'International Association for the Study of Lung Cancer e l'American Joint Committee on Cancer Classification).

• 4 I requisiti di iscrizione per la fase di escalation della dose sono i seguenti:

  1. Pazienti che hanno fallito la precedente terapia standard, inclusa la progressione della malattia o l'intolleranza alla tossicità, o che sono clinicamente non idonei o inaccettabili, o che rifiutano di ricevere la terapia standard.
  2. Il rapporto sul test può riflettere la presenza di mutazioni sensibili al recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) quando i soggetti sono stati arruolati in questo studio.

  3. Requisiti per soddisfare i criteri di fallimento del trattamento con l'inibitore della tirosin-chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR-TKI):

     1. Soggetti senza mutazione T790M dopo aver ricevuto in passato resistenza al trattamento con inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico di prima o seconda generazione (EGFR-TKI); o soggetti che hanno precedentemente ricevuto resistenza al trattamento con inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico di terza generazione-tirosina chinasi (EGFR-TKI).
     2. Secondo la definizione dei criteri di valutazione della risposta nei criteri Recist versione 1.1 (Recist 1.1) dei tumori solidi, la progressione della malattia si verifica dopo un trattamento continuo con l'inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico -tirosina chinasi per almeno 1 mese.
     3. Nessun'altra terapia sistemica tra l'interruzione dell'inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico-tirosina chinasi (EGFR-TKI) e l'inizio di una nuova terapia.

• 5 I requisiti di iscrizione per la Coorte 1 nella fase di espansione della dose sono i seguenti:

  1. fallimento della precedente terapia standard, inclusa progressione della malattia o intolleranza alla tossicità, o inadeguatezza/incapacità clinica di accettare/rifiutare di ricevere la terapia standard.
  2. Esiste una mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico sensibile (EGFR) e rapporti precedenti hanno confermato che è accompagnata da un'anomalia genetica nella via di segnalazione PI3K.

  3. Requisiti per soddisfare i criteri di fallimento del trattamento dell'inibitore della tirosin-chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR-TKI):

     1. Soggetti senza mutazione T790M dopo aver ricevuto resistenza al trattamento di prima o seconda generazione del recettore del fattore di crescita epidermico-tirosina chinasi (EGFR-TKI) in passato; o soggetti che hanno precedentemente ricevuto resistenza al trattamento con inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico di terza generazione-tirosina chinasi (EGFR-TKI).
     2. Secondo la definizione dei criteri di valutazione della risposta nei criteri Recist versione 1.1 (Recist 1.1) dei tumori solidi, la progressione della malattia si verifica dopo un trattamento continuo con inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico-tirosina chinasi (EGFR-TKI) per almeno 1 mese.
     3. Nessun'altra terapia sistemica tra l'interruzione dell'inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico-tirosina chinasi (EGFR-TKI) e l'inizio di una nuova terapia.

• 6 I requisiti di iscrizione per la coorte 2 nella fase di espansione della dose sono i seguenti:

  1. fallimento della precedente terapia standard, inclusa la progressione della malattia o l'intolleranza alla tossicità, o clinicamente inappropriato, o inaccettabile, o rifiuto di ricevere la terapia standard.
  2. Esiste una mutazione del recettore del fattore di crescita epidermico sensibile (EGFR) e rapporti precedenti hanno confermato che non vi è alcuna anomalia nella via di segnalazione PI3K e il rapporto può riflettere lo stato genetico dei soggetti quando vengono arruolati in questo studio.

  3. Soddisfa le seguenti definizioni per il fallimento del trattamento del recettore del fattore di crescita epidermico-tirosina chinasi (EGFR-TKI):

     1. Soggetti senza mutazione T790M dopo aver ricevuto resistenza al trattamento di prima o seconda generazione del recettore del fattore di crescita epidermico-tirosina chinasi (EGFR-TKI) in passato; o soggetti che hanno precedentemente ricevuto resistenza al trattamento con inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico di terza generazione-tirosina chinasi (EGFR-TKI).
     2. Secondo la definizione dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi Recist versione 1.1（Recist 1.1）criteri, la progressione della malattia si verifica dopo un trattamento continuo con l'inibitore della tirosin-chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico（EGFR-TKI） per almeno 1 mese.
     3. Nessun'altra terapia sistemica tra l'interruzione dell'inibitore del recettore del fattore di crescita epidermico-tirosina chinasi (EGFR-TKI) e l'inizio di una nuova terapia.

• 7 I requisiti di iscrizione per la Coorte 3 nella fase di espansione della dose sono i seguenti.

  1. Non hanno mai ricevuto alcuna terapia sistemica per NSCLC localmente avanzato o metastatico.
  2. Esistono mutazioni sensibili al recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e il referto del test può riflettere lo stato genetico dei soggetti quando vengono arruolati in questo studio.
• 8 Al momento dello screening, secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi Recist versione 1.1（Recist 1.1）criteri, il paziente ha almeno una lesione target misurabile.

• 9 Le ispezioni durante il periodo di screening devono soddisfare le seguenti condizioni:

  1. Il valore assoluto dei neutrofili (ANC) è maggiore o uguale a 1,5×109/L.
  2. Conta piastrinica (PLT) maggiore o uguale a 75×109/L.
  3. L'emoglobina è maggiore o uguale a 90 g/L.
  4. La bilirubina totale nel sangue è inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore del normale (ULN). Se si tratta di un soggetto con sindrome di Gilbert, la bilirubina ematica totale è inferiore o uguale a 3 volte il limite superiore della norma (ULN).
  5. La creatinina sierica (Cr) è inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), o il tasso di clearance della creatinina è maggiore o uguale a 60 ml/min.
  6. alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) sono inferiori o uguali a 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN). In presenza di metastasi epatiche, l'alanina aminotransferasi (ALT) e l'aspartato aminotransferasi (AST) possono essere rilassate al corrispondente limite superiore di 5 volte della norma (ULN).
  7. I test di funzionalità della coagulazione devono soddisfare i seguenti criteri: tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) sono tutti inferiori o uguali a 1,5 volte il limite superiore della terapia di coagulazione normale (ULN)) .
  8. Ecodoppler: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) maggiore o uguale al 50%.
• 10 I soggetti hanno partecipato volontariamente a questo studio e hanno firmato il consenso informato.

Criteri di esclusione:

• 1 Esistono controindicazioni alla somministrazione di Osimertinib mesilato compresse.
• 2 Altri tumori maligni che si sono verificati o sono attualmente presenti contemporaneamente entro 3 anni, ad eccezione del carcinoma cervicale guarito in situ, del carcinoma cutaneo non melanoma e del tumore superficiale della vescica.
• 3 Il soggetto ha ricevuto in passato un trattamento con inibitori PI3K.
• 4 Soggetti che hanno ricevuto altri farmaci antitumorali sistemici entro 3 settimane prima della prima dose, o che sono ancora entro il periodo di emivita in 5 del farmaco.
• 5 Ha ricevuto qualsiasi trattamento chirurgico importante entro 4 settimane prima del primo dosaggio.
• 6 Ha ricevuto qualsiasi precedente radioterapia a scopo curativo entro 2 settimane prima del primo farmaco.
• 7 Reazioni tossiche non trattate superiori ai criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTC AE) di grado 1 dovuti a qualsiasi trattamento precedente, esclusa l'alopecia.
• 8 I soggetti presentavano gravi infezioni virali, batteriche o fungine attive nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione.
• 9 Una delle seguenti condizioni di grado II o superiore si è verificata entro 6 mesi prima del primo trattamento: infarto miocardico, angina pectoris grave o instabile, innesto di bypass coronarico o arterioso periferico, accidente cerebrovascolare, incluso attacco di ischemia cerebrale transitoria, nonché attacco venoso profondo trombosi o embolia polmonare.
• 10 Insufficienza cardiaca congestizia incontrollata corrente.
• 11 Attualmente è presente un'aritmia persistente maggiore o uguale al grado II, qualsiasi grado di fibrillazione atriale incontrollata o intervallo QTc maggiore di 480 ms.
• 12 Soggetti con controllo della pressione arteriosa insoddisfacente, ovvero soggetti con pressione arteriosa sistolica maggiore o uguale a 150 mmHg e pressione arteriosa diastolica maggiore o uguale a 100 mmHg.
• 13 Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono drenaggio ripetuto.
• 14 Diabete di tipo I e di tipo II, oltre a seguire solo esercizio fisico e controllo della dieta, o necessitare solo di un singolo farmaco ipoglicemizzante orale per controllare stabilmente la glicemia, e glicemia a digiuno inferiore a 7,0 mmol/L ed emoglobina glicosilata (HbA1c) inferiore a 7,0 durante il periodo di screening % di soggetti con diabete di tipo II.
• 15 Presenza di malattia polmonare interstiziale, funzionalità polmonare gravemente compromessa, fibrosi polmonare grave, polmonite da radiazioni, storia di malattia polmonare indotta da farmaci ed evidenza di infiammazione polmonare attiva sui risultati della tomografia computerizzata (TC) del torace durante lo screening.
• 16 Soggetti con una storia di immunodeficienza, inclusi ma non limitati a HIV positivi o altre malattie da immunodeficienza congenita acquisite o soggetti con malattie autoimmuni attive o una storia di malattie autoimmuni.
• 17 Attualmente esiste una metastasi del sistema nervoso centrale grave e instabile. Nota: possono essere inclusi pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) assenti o lievemente sintomatiche. La radioterapia dell'intero cervello o la terapia gamma knife ricevuta a causa di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) devono essere completate 14 giorni prima della prima dose e clinicamente stabili.

• 18 Quando i test virologici durante il periodo di screening mostrano uno dei seguenti:

  1. antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo e acido desossiribonucleico del virus dell'epatite B (HBV-DNA) superiore al limite superiore del normale o acido desossiribonucleico del virus dell'epatite B (HBV-DNA) superiore a 1000 copie/ml.
  2. Virus anti-epatite C (HCV) positivo e virus dell'epatite C (HCV) acido ribonucleico (RNA) positivo o oltre il limite superiore della norma.
• 19 Persone con molteplici fattori che influenzano la somministrazione orale e l'assorbimento del farmaco, come incapacità di deglutire, post resezione gastrointestinale, colite ulcerosa, malattia intestinale sintomatica o infiammatoria, diarrea cronica e ostruzione intestinale e altre malattie gastrointestinali.
• 20 Le donne in età fertile hanno un test di gravidanza positivo prima della somministrazione del farmaco in studio, o che non possono garantire di adottare misure contraccettive efficaci durante il periodo di studio, e gli uomini non possono garantire di adottare misure contraccettive efficaci durante il periodo di studio.
• 21 Qualsiasi altra circostanza che il ricercatore ritenga non possa essere inclusa nello studio.