Comprimidos TQ-B3525 combinados com comprimidos de mesilato de osimertinibe no tratamento de câncer avançado de pulmão de células não pequenas

Critério de inclusão:

• 1 De 18 a 75 anos e gênero não limitado.
• 2 A pontuação do grupo de oncologia cooperativa oriental (ECOG) é de 0 a 1, e o tempo de sobrevida esperado é maior ou igual a 12 semanas.
• 3 Indivíduos com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) confirmado histológica ou citologicamente e estágio IIIB-IV (de acordo com a 8ª edição da Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão e do Comitê Conjunto Americano de Classificação do Câncer).

• 4 Os requisitos de inscrição para a fase de escalonamento de dose são os seguintes:

  1. Pacientes que falharam na terapia padrão anterior, incluindo progressão da doença ou intolerância à toxicidade, ou que são clinicamente inadequados ou inaceitáveis, ou que se recusam a receber a terapia padrão.
  2. O relatório do teste pode refletir a presença de mutações sensíveis ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) quando os indivíduos foram incluídos neste estudo.

  3. Requisitos para atender aos critérios de falha no tratamento do inibidor do fator de crescimento epidérmico-tirosina quinase (EGFR-TKI):

     1. Indivíduos sem a mutação T790M após receberem resistência ao tratamento do receptor do fator de crescimento epidérmico-inibidor da tirosina quinase (EGFR-TKI) de primeira ou segunda geração no passado; ou indivíduos que receberam anteriormente resistência ao tratamento do receptor do fator de crescimento epidérmico-inibidor da tirosina quinase de terceira geração (EGFR-TKI).
     2. De acordo com a definição de critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos Recist versão 1.1 (Recist 1.1), a progressão da doença ocorre após o tratamento contínuo do receptor do fator de crescimento epidérmico-inibidor da tirosina quinase por pelo menos 1 mês.
     3. Nenhuma outra terapia sistêmica entre a descontinuação do inibidor do receptor de tirosina quinase do fator de crescimento epidérmico (EGFR-TKI) e o início de uma nova terapia.

• 5 Os requisitos de inscrição para a Coorte 1 na fase de expansão da dose são os seguintes:

  1. falha da terapia padrão anterior, incluindo progressão da doença ou intolerância à toxicidade, ou inadequação/incapacidade clínica de aceitar/recusa em receber terapia padrão.
  2. Há uma mutação sensível do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), e relatórios anteriores confirmaram que ela é acompanhada por uma anormalidade genética na via de sinalização PI3K.

  3. Requisitos para atender aos critérios de falha no tratamento do inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico-tirosina quinase (EGFR-TKI):

     1. Indivíduos sem a mutação T790M após receberem resistência ao tratamento do receptor do fator de crescimento epidérmico-tirosina quinase de primeira ou segunda geração (EGFR-TKI); ou indivíduos que receberam anteriormente resistência ao tratamento do receptor do fator de crescimento epidérmico de terceira geração-inibidor da tirosina quinase (EGFR-TKI).
     2. De acordo com a definição de critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos Recist versão 1.1 (Recist 1.1), a progressão da doença ocorre após o tratamento contínuo do receptor do fator de crescimento epidérmico-inibidor da tirosina quinase (EGFR-TKI) por pelo menos 1 mês.
     3. Nenhuma outra terapia sistêmica entre a descontinuação do inibidor do receptor de tirosina quinase do fator de crescimento epidérmico (EGFR-TKI) e o início de uma nova terapia.

• 6 Os requisitos de inscrição para a Coorte 2 na fase de expansão da dose são os seguintes:

  1. falha da terapia padrão anterior, incluindo progressão da doença ou intolerância à toxicidade, ou clinicamente inapropriado, ou inaceitável, ou recusa em receber terapia padrão.
  2. Há uma mutação sensível do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), e relatórios anteriores confirmaram que não há anormalidade na via de sinalização PI3K, e o relatório pode refletir o status do gene dos indivíduos quando eles são inscritos neste estudo.

  3. Conheça as seguintes definições para falha no tratamento do inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico-tirosina quinase (EGFR-TKI):

     1. Indivíduos sem a mutação T790M após receberem resistência ao tratamento do receptor do fator de crescimento epidérmico-tirosina quinase de primeira ou segunda geração (EGFR-TKI); ou indivíduos que receberam anteriormente resistência ao tratamento do receptor do fator de crescimento epidérmico de terceira geração-inibidor da tirosina quinase (EGFR-TKI).
     2. De acordo com a definição de critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos Recist versão 1.1 (Recist 1.1), a progressão da doença ocorre após o tratamento contínuo do receptor do fator de crescimento epidérmico-inibidor da tirosina quinase (EGFR-TKI) por pelo menos 1 mês.
     3. Nenhuma outra terapia sistêmica entre a descontinuação do inibidor do receptor de tirosina quinase do fator de crescimento epidérmico (EGFR-TKI) e o início de uma nova terapia.

• 7 Os requisitos de inscrição para a Coorte 3 na fase de expansão da dose são os seguintes.

  1. Não recebeu nenhuma terapia sistêmica para NSCLC localmente avançado ou metastático antes.
  2. Existem mutações sensíveis ao receptor do fator de crescimento epidérmico （EGFR）, e o relatório do teste pode refletir o status do gene dos indivíduos quando eles são inscritos neste estudo.
• 8 No momento da triagem, de acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos Recist versão 1.1 (Recist 1.1), o paciente tem pelo menos uma lesão-alvo mensurável.

• 9 As inspeções durante o período de triagem devem obedecer às seguintes condições:

  1. O valor absoluto de neutrófilos (ANC) é maior ou igual a 1,5×109/L.
  2. Contagem de plaquetas (PLT) maior ou igual a 75×109/L.
  3. A hemoglobina é maior ou igual a 90g/L.
  4. A bilirrubina sanguínea total é menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). Se for um indivíduo com síndrome de Gilbert, a bilirrubina total no sangue é menor ou igual a 3 × limite superior do normal (LSN).
  5. A creatinina sérica (Cr) é menor ou igual a 1,5×limite superior do normal (ULN), ou a taxa de depuração da creatinina é maior ou igual a 60ml/min.
  6. alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) são menores ou iguais a 2,5 vezes o limite superior normal (LSN). Se houver metástase hepática, a alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) podem ser relaxadas até o limite superior correspondente a 5 vezes o normal (LSN).
  7. Os testes de função de coagulação devem atender aos seguintes critérios: tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) e razão normalizada internacional (INR) são todos menores ou iguais a 1,5 vezes o limite superior da terapia de coagulação normal (LSN)) .
  8. Ultrassom Doppler: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) maior ou igual a 50%.
• 10 Os sujeitos participaram voluntariamente deste estudo e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

Critério de exclusão:

• 1 Existem contraindicações para a administração de Mesilato de Osimertinibe.
• 2 Outros tumores malignos que ocorreram ou estão ocorrendo ao mesmo tempo dentro de 3 anos, exceto carcinoma cervical in situ curado, câncer de pele não melanoma e tumor superficial da bexiga.
• 3 O sujeito recebeu tratamento com inibidor de PI3K no passado.
• 4 Indivíduos que receberam outros medicamentos antitumorais sistêmicos dentro de 3 semanas antes da primeira dose, ou que ainda estão dentro do período de meia-vida do medicamento.
• 5 Recebeu qualquer tratamento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes da primeira dosagem.
• 6 Recebeu qualquer radioterapia anterior para fins curativos dentro de 2 semanas antes da primeira droga.
• 7 Reações tóxicas não aliviadas superiores aos critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTC AE) grau 1 devido a qualquer tratamento anterior, excluindo alopecia.
• 8 Os indivíduos tiveram infecções virais, bacterianas ou fúngicas ativas graves dentro de 4 semanas antes da primeira administração.
• 9 Uma das seguintes condições de grau II ou superior ocorreu dentro de 6 meses antes da primeira medicação: infarto do miocárdio, angina pectoris grave ou instável, cirurgia de revascularização do miocárdio ou artéria periférica, acidente vascular cerebral, incluindo ataque de isquemia cerebral transitória, bem como veia profunda trombose ou embolia pulmonar.
• 10 Insuficiência cardíaca congestiva descontrolada atual.
• 11 Atualmente existe arritmia persistente maior ou igual ao grau II, qualquer grau de fibrilação atrial descontrolada ou intervalo QTc maior que 480 ms.
• 12 Indivíduos com controle pressórico insatisfatório, ou seja, indivíduos com pressão arterial sistólica maior ou igual a 150 mmHg e pressão arterial diastólica maior ou igual a 100 mmHg.
• 13 Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem drenagem repetida.
• 14 Diabetes tipo I e tipo II, além de apenas fazer exercício e controle da dieta, ou precisar apenas de um único hipoglicemiante oral para controlar de forma estável o açúcar no sangue e açúcar no sangue em jejum inferior a 7,0 mmol/L e hemoglobina glicosilada (HbA1c) inferior a 7,0 durante o período de triagem % de indivíduos com diabetes tipo II.
• 15 Presença de doença pulmonar intersticial, função pulmonar gravemente prejudicada, fibrose pulmonar grave, pneumonite por radiação, história de doença pulmonar induzida por drogas e evidência de inflamação pulmonar ativa nos achados da tomografia computadorizada (TC) de tórax durante a triagem.
• 16 Indivíduos com histórico de imunodeficiência, incluindo, entre outros, HIV positivo ou outras doenças adquiridas, imunodeficiência congênita ou indivíduos com doenças autoimunes ativas ou histórico de doenças autoimunes.
• 17 Existe atualmente uma metástase grave e instável no sistema nervoso central. Nota: Podem ser incluídos pacientes com metástases do sistema nervoso central (SNC) ausentes ou levemente sintomáticas. Radiação cerebral total ou terapia com faca gama recebida devido a metástases do sistema nervoso central (SNC) deve ser concluída 14 dias antes da primeira dose e clinicamente estável.

• 18 Quando o teste virológico durante o período de triagem mostrar qualquer um dos seguintes:

  1. antígeno de superfície da hepatite B（HBsAg）positivo e vírus da hepatite B Ácido desoxirribonucléico（HBV-DNA）excedendo o limite superior do normal ou vírus da hepatite B Ácido desoxirribonucléico（HBV-DNA）excedendo 1000cópias/ml.
  2. Anti-vírus da hepatite C (HCV) positivo e vírus da hepatite C (HCV) ácido ribonucléico (RNA) positivo ou além do limite superior do normal.
• 19 Pessoas com múltiplos fatores que afetam a administração oral e a absorção de medicamentos, como incapacidade de engolir, pós-ressecção gastrointestinal, colite ulcerativa, doença intestinal sintomática ou inflamatória, diarreia crônica e obstrução intestinal e outras doenças gastrointestinais.
• 20 Mulheres em idade reprodutiva tiveram um teste de gravidez positivo antes da administração do medicamento do estudo, ou que não podem garantir a adoção de medidas contraceptivas eficazes durante o período do estudo, e os homens não podem garantir a adoção de medidas contraceptivas eficazes durante o período do estudo.
• 21 Quaisquer outras circunstâncias que o investigador julgue impossíveis de serem incluídas no estudo.