TQ-B3525片联合甲磺酸奥希替尼片治疗晚期非小细胞肺癌

纳入标准：

• 1 18岁至75岁，性别不限。
• 2东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0～1分，预期生存时间≥12周。
• 3 经组织学或细胞学证实为非小细胞肺癌 (NSCLC) 且处于 IIIB-IV 期（根据国际肺癌研究协会和美国癌症分类联合委员会第 8 版）的受试者。

• 4 剂量递增阶段的入学要求如下：

  1. 先前标准治疗失败的患者，包括疾病进展或毒性不耐受，或临床上不适合或不可接受，或拒绝接受标准治疗的患者。
  2. 检测报告可以反映受试者入组时是否存在表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变。

  3. 满足表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败标准的要求：

     1. 既往接受第一代或第二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗耐药后无T790M突变者；或先前接受过第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 治疗耐药的受试者。
     2. 根据实体瘤 Recist 1.1 版（Recist 1.1）标准中疗效评价标准的定义，连续表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗至少 1 个月后出现疾病进展。
     3. 在停用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 和开始新疗法之间没有其他全身疗法。

• 5 Cohort 1在剂量扩展阶段的入组要求如下：

  1. 先前标准治疗失败，包括疾病进展或毒性不耐受，或临床不适当/不能接受/拒绝接受标准治疗。
  2. 存在敏感的表皮生长因子受体（EGFR）突变，既往报道证实伴有PI3K信号通路基因异常。

  3. 满足表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败标准的要求：

     1. 既往接受第一代或第二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗耐药后无T790M突变者；或既往接受过第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗耐药的受试者。
     2. 根据实体瘤Recist 1.1版（Recist 1.1）标准中疗效评价标准的定义，连续表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗至少1个月后出现疾病进展。
     3. 在停用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）和开始新疗法之间没有其他全身治疗。

• 6 剂量扩展阶段队列 2 的入组要求如下：

  1. 先前标准治疗失败，包括疾病进展或毒性不耐受，或临床上不合适，或不可接受，或拒绝接受标准治疗。
  2. 存在敏感的表皮生长因子受体（EGFR）突变，既往报道证实PI3K信号通路无异常，该报告能够反映受试者入组时的基因状态。

  3. 满足表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的以下定义：

     1. 既往接受第一代或第二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗耐药后无T790M突变者；或既往接受过第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗耐药的受试者。
     2. 根据实体瘤Recist version 1.1（Recist 1.1）标准中疗效评价标准的定义，连续表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗至少1个月后出现疾病进展。
     3. 在停用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）和开始新疗法之间没有其他全身治疗。

• 7 剂量扩展阶段队列 3 的入组要求如下。

  1. 既往未接受过任何局部晚期或转移性非小细胞肺癌的全身治疗。
  2. 存在表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变，检测报告可以反映受试者入组时的基因状态。
• 8 筛选时，根据实体瘤反应评价标准Recist version 1.1（Recist 1.1）标准，患者至少有一个可测量的靶病灶。

• 9 筛选期间的检查应当符合下列条件：

  1. 中性粒细胞（ANC）绝对值≥1.5×109/L。
  2. 血小板计数 (PLT) 大于或等于 75×109/L。
  3. 血红蛋白大于等于90g/L。
  4. 血总胆红素小于或等于正常值上限（ULN）的1.5倍。 如果是吉尔伯特综合征受试者，血总胆红素≤3×正常值上限（ULN）。
  5. 血清肌酐（Cr）小于或等于1.5×正常值上限（ULN），或肌酐清除率大于或等于60ml/min。
  6. 谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）小于或等于正常值上限（ULN）的2.5倍。 如有肝转移，谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）可放宽至相应的5倍正常值上限（ULN）。
  7. 凝血功能检查必须符合以下标准：凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）均小于或等于正常凝血治疗上限（ULN）的1.5倍） .
  8. 多普勒超声：左心室射血分数（LVEF）大于或等于50%。
• 10 受试者自愿参加本研究并签署知情同意书。

排除标准：

• 1 甲磺酸奥希替尼片剂给药存在禁忌症。
• 2 3年内发生或同时发生的其他恶性肿瘤，已治愈的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、浅表性膀胱肿瘤除外。
• 3 受试者过去曾接受过 PI3K 抑制剂治疗。
• 4 首次给药前3周内接受过其他全身性抗肿瘤药物治疗，或仍在药物半衰期in 5 内的受试者。
• 5 在首次给药前 4 周内接受过任何重大手术治疗。
• 6 在第一种药物之前的 2 周内接受过任何先前以治愈为目的的放疗。
• 7 由于任何先前的治疗，高于不良事件通用术语标准（CTC AE）1 级的未缓解的毒性反应，不包括脱发。
• 8 受试者在首次给药前 4 周内患有活动性严重病毒、细菌或真菌感染。
• 9 首次用药前6个月内发生下列Ⅱ级及以上情况之一：心肌梗死、严重或不稳定性心绞痛、冠状动脉或外周动脉旁路移植术、脑血管意外，包括短暂性脑缺血发作，以及深静脉血栓形成或肺栓塞。
• 10 目前无法控制的充血性心力衰竭。
• 11 目前存在大于或等于 II 级的持续性心律失常、任何程度的不受控制的心房颤动或大于 480 毫秒的 QTc 间期。
• 12 血压控制不理想的受试者，即收缩压大于或等于150 mmHg、舒张压大于或等于100 mmHg的受试者。
• 13 无法控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流的腹水。
• 14 I型和II型糖尿病，除单纯运动和饮食控制外，或仅需单一口服降糖药即可稳定控制血糖，且空腹血糖<7.0 mmol/L和糖化血红蛋白（HbA1c）< 7.0 筛选期间患有 II 型糖尿病的受试者百分比。
• 15 存在间质性肺病、肺功能严重受损、严重肺纤维化、放射性肺炎、药物性肺病史以及筛查期间胸部计算机断层扫描 (CT) 发现的活动性肺部炎症证据。
• 16 有免疫缺陷病史的受试者，包括但不限于HIV阳性或其他获得性、先天性免疫缺陷病，或患有活动性自身免疫性疾病或自身免疫病史的受试者。
• 17 目前存在严重且不稳定的中枢神经系统转移。 注：可包括无或轻度症状的中枢神经系统（CNS）转移的患者。 因中枢神经系统（CNS）转移而接受的全脑放疗或伽玛刀治疗必须在首次给药前 14 天完成且临床稳定。

• 18 当筛选期间的病毒学检测显示以下任何一项时：

  1. 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）超过正常上限或乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）超过1000拷贝/毫升。
  2. 抗丙型肝炎病毒（HCV）阳性和丙型肝炎病毒（HCV）核糖核酸（RNA）阳性或超出正常值上限。
• 19 存在吞咽困难、消化道切除术后、溃疡性结肠炎、症状性或炎症性肠病、慢性腹泻和肠梗阻等多种消化道疾病等影响口服给药和药物吸收因素的人群。
• 20 育龄妇女服用研究药物前妊娠试验阳性，或不能保证在研究期间采取有效避孕措施，男性不能保证在研究期间采取有效避孕措施。
• 21 研究者判断不能纳入研究的其他情形。