Evaluering af effektiviteten og sikkerheden af ​​Fulvestrant Plus DNA Damage Repair Inhibitors efter en CDK4/6 Inhibitor (Post-CDK)

1.1 Inklusionskriterier

Patienter er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende inklusionskriterier og ingen af ​​eksklusionskriterierne gælder:

Informeret samtykke

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.

2. Udlevering af underskrevet og dateret, skriftlig informeret samtykkeformular forud for eventuelle obligatoriske undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.

   Alder

3. Forsøgspersonen skal være 19 år eller ældre på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.

   Patienttype og sygdomskarakteristika

4. Patienter med HR+/HER2-metastatisk eller inoperabel brystkræft
5. Sygdomsprogression efter behandling med endokrine behandling(er) og CDK4/6-hæmmer

6. Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret nedenfor

   • Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL. Transfusion af røde blodlegemer/plasma er ikke tilladt inden for 2 uger før screeningsvurdering.
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L. Administration af granulocytkolonistimulerende faktor er ikke tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering.
   • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L. Blodpladetransfusion er ikke tilladt inden for 1 uge før screeningsvurdering.
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN), hvis ingen levermetastaser; eller ≤ 3 × ULN i nærvær af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser ved baseline.
   • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddiketransaminase (SGOT)) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være 5x ULN
   • Patienter skal have kreatininclearance estimeret til ≥51 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen eller baseret på en 24 timers urintest:

   Estimeret kreatininclearance = (140-alder [år]) x vægt (kg) (x F)a serumkreatinin (mg/dL) x 72 a hvor F=0,85 for kvinder og F=1 for mænd.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.
8. Patienter skal have en forventet levetid ≥ 16 uger.

9. Mindst én læsion (målbar og/eller ikke-målbar), der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved CT eller MR og er egnet til gentagen vurdering.

   Reproduktion

10. Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder.

    Postmenopausal er defineret som:

    • Amenorrhoeic i 1 år eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger
    • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50 år
    • strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden
    • kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation
    • kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) ELLER Præ/peri-menopausal, dvs. ikke opfylder kriterierne for at være postmenopausal.
    • Præ-/perimenopausale kvinder kan tilmeldes, hvis de er modtagelige for at blive behandlet med månedlige LHRH-agonister (goserelin eller leuprorelin). Deltagerne skal have samtidig behandling med LHRH-agonister (goserelin eller leuprorelin) - som skal være påbegyndt 3 uger før cyklus 1 dag 1 - og skal være villige til at fortsætte med den i hele undersøgelsens varighed.
11. Negativ graviditetstest (urin og/eller serum) for kvinder i den fødedygtige alder inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling og bekræftet før behandling på dag 1.
12. Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis olaparib, når de har samleje med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv præventionsform, hvis de er i den fødedygtige alder. Specifikke kriterier for hver kohorte
13. Patienter med kendte kimlinie eller somatiske mutationer af BRCA1 eller BRCA2
14. Patienter med kendte somatiske mutationer af BRCA1-, BRCA2- eller andre DDR-gener (herunder ATM (ataxia telangiectasia mutated), ATR, BRIP1, PALB2, CHEK1, CHEK2, FANC-familien, RAD51-familien osv.) Patienter med ændring i andre DDR-gener kan diskuteres med den primære investigator ved molekylærtumornævnet.

1.2 Udelukkelseskriterier Medicinske tilstande

1. Som investigator vurderer, enhver bevis for tilstand eller sygdom, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget.
2. Anden malignitet, medmindre den er behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥ 5 år, bortset fra: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, duktalt carcinom in situ (DCIS), trin 1, endometriekarcinom grad 1.
3. Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTcF-forlængelse >500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.) eller patienter med medfødt lang QT-syndrom .
4. Vedvarende toksicitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) v5.0 grad 2) forårsaget af tidligere kræftbehandling, eksklusive alopeci grad 2.
5. Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS (myelodysplastisk syndrom)/AML (akut myelogen leukæmi)
6. Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider (op til 10 mg prednison/dag eller tilsvarende) før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandling. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.
7. Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsningscomputertomografi (HRCT) scanning eller enhver psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke.
8. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
9. Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV).

10. Patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. Hepatitis B eller C).

    • Aktiv hepatitis B virus (HBV) infektion er defineret af et positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) og positiv titer for HBV DNA.resultat. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof og fravær af HBsAg eller deoxyribonukleinsyre [DNA]-negativ) er kvalificerede.
    • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
11. Undervægtige populationer - ≤30 kg
12. Anamnese med blødende diatese (dvs. dissemineret intravaskulær koagulation, mangel på koagulationsfaktor) eller langvarig antikoagulantbehandling (selvom patienter behandlet med trombocythæmmende behandling og lavdosis warfarin eller andre antikoagulerende midler såsom acenocoumarol er berettigede, forudsat at de har et internationalt normaliseret forhold [INR(international normalized ratio)] på ≤1,6) Forudgående/samtidig behandling
13. Enhver tidligere behandling med fulvestrant, andre undersøgelseslægemidler (inklusive olaparib eller undersøgelseslægemidler i hver arm) eller andre forsøgsmidler, der direkte er rettet mod DNA-skaderespons.
14. Patienter, der modtager systemisk kemoterapi eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for 3 uger før undersøgelsesbehandlingen
15. Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandlingerne er 2 uger.
16. Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandlingerne er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
17. Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, og patienterne skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation.

18. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT).

    Tidligere/samtidig klinisk studieerfaring

19. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt administreret inden for de sidste 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst)
20. Patienter med kendt overfølsomhed over for fulvestrant eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.

21. Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib eller undersøgelseslægemidler i hver arm eller et eller flere af hjælpestofferne i produktet.

    Andre undtagelser

22. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen
23. Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
24. Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse.
25. Ammende kvinder.