Evaluación de la eficacia y seguridad de los inhibidores de reparación de daños en el ADN de Fulvestrant Plus después de un inhibidor de CDK4/6 (Post-CDK)

1.1 Criterios de inclusión

Los pacientes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión:

Consentimiento informado

1. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.

2. Entrega de un formulario de consentimiento informado escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.

   Años

3. El sujeto debe tener 19 años de edad o más al momento de firmar el formulario de consentimiento informado.

   Tipo de paciente y características de la enfermedad

4. Pacientes con cáncer de mama metastásico o inoperable HR+/HER2-
5. Progresión de la enfermedad después del tratamiento con terapia(s) endocrina(s) e inhibidor de CDK4/6

6. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación.

   • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL. No se permite la transfusión de glóbulos rojos/plasma dentro de las 2 semanas anteriores a la evaluación de detección.
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L. No se permite la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de la semana anterior a la evaluación de detección.
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L. No se permite la transfusión de plaquetas dentro de la semana anterior a la evaluación de detección.
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) si no hay metástasis hepáticas; o ≤ 3 × ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas al inicio del estudio.
   • Aspartato aminotransferasa (AST) (Transaminasa glutámica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferasa (ALT) (Transaminasa sérica de piruvato glutámico (SGPT)) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 veces ULN
   • Los pacientes deben tener una depuración de creatinina estimada en ≥51 ml/min usando la ecuación de Cockcroft-Gault o en base a una prueba de orina de 24 horas:

   Aclaramiento de creatinina estimado = (140-edad [años]) x peso (kg) (x F)a creatinina sérica (mg/dL) x 72 a donde F=0.85 para mujeres y F=1 para hombres.

7. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
8. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas.

9. Al menos una lesión (medible y/o no medible) que pueda evaluarse con precisión al inicio mediante TC o RM y que sea adecuada para una evaluación repetida.

   Reproducción

10. Posmenopáusicas o evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil.

    La posmenopausia se define como:

    • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
    • Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años
    • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
    • menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación
    • esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía) O Pre/perimenopáusica, es decir, que no cumple con los criterios para ser posmenopáusica.
    • Las mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas pueden inscribirse si pueden recibir tratamiento con agonistas de LHRH mensuales (goserelina o leuprorelina). Los participantes deben tener un tratamiento concomitante con agonistas de la LHRH (goserelina o leuprorelina), que debe haber comenzado 3 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1, y deben estar dispuestos a continuar con él durante la duración del estudio.
11. Prueba de embarazo negativa (orina y/o suero) para mujeres en edad fértil dentro de los 28 días posteriores al tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento el día 1.
12. Los pacientes varones deben usar preservativo durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de olaparib cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer en edad fértil. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar una forma anticonceptiva altamente efectiva si están en edad fértil Criterios específicos para cada cohorte
13. Pacientes con mutaciones germinales o somáticas conocidas de BRCA1 o BRCA2
14. Los pacientes con mutaciones somáticas conocidas de BRCA1, BRCA2 u otros genes DDR (incluidos ATM (ataxia telangiectasia mutada), ATR, BRIP1, PALB2, CHEK1, CHEK2, familia FANC, familia RAD51, etc.) Los pacientes con alteración en otros genes DDR pueden discutirse con el investigador principal de la junta de tumores moleculares.

1.2 Criterios de exclusión Condiciones médicas

1. A juicio del investigador, cualquier evidencia de afección o enfermedad que, en opinión del investigador, haga indeseable que el paciente participe en el ensayo.
2. Otras neoplasias malignas, a menos que se hayan tratado de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (DCIS), estadio 1, carcinoma de endometrio de grado 1.
3. ECG en reposo que indica afecciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QTcF >500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.) o pacientes con síndrome de QT prolongado congénito .
4. Toxicidades persistentes (> Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) v5.0 grado 2) causadas por una terapia anterior contra el cáncer, excluyendo la alopecia de grado 2.
5. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características que sugieran SMD (síndrome mielodisplásico)/LMA (leucemia mielógena aguda)
6. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. El paciente puede recibir una dosis estable de corticosteroides (hasta 10 mg de prednisona/día o equivalente) antes y durante el estudio siempre que estos se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento. Pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 28 días.
7. Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) escáner o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
8. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
9. Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

10. Pacientes con hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C).

    • La infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) se define por un antígeno de superficie del VHB positivo (HBsAg) y un título positivo para el resultado del ADN del VHB. Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B y la ausencia de HBsAg o ácido desoxirribonucleico [ADN] negativo) son elegibles.
    • Los pacientes positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
11. Poblaciones con bajo peso - ≤30 kg
12. Antecedentes de diátesis hemorrágica (es decir, coagulación intravascular diseminada, deficiencia de factor de coagulación) o terapia anticoagulante a largo plazo (aunque los pacientes tratados con terapia antiplaquetaria y dosis bajas de warfarina u otros agentes anticoagulantes como acenocumarol son elegibles siempre que tengan una razón internacional normalizada [INR (índice internacional normalizado)] de ≤1.6) Terapia previa/concomitante
13. Cualquier tratamiento previo con fulvestrant, otros medicamentos del estudio (incluidos olaparib o los medicamentos del estudio en cada brazo) u otros agentes en investigación que se dirijan directamente a la respuesta al daño del ADN.
14. Pacientes que reciben cualquier quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento del estudio
15. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar los tratamientos del estudio es de 2 semanas.
16. El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar los tratamientos del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
17. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.

18. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).

    Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos

19. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación administrado en las últimas 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo)
20. Pacientes con hipersensibilidad conocida al fulvestrant o a alguno de los excipientes del producto.

21. Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib oa los fármacos del estudio en cada brazo, o a alguno de los excipientes del producto.

    Otras exclusiones

22. Participación en la planificación y/o realización del estudio.
23. Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es improbable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
24. Inscripción previa en el presente estudio.
25. Mujeres lactantes.