Hodnocení účinnosti a bezpečnosti inhibitorů opravy poškození DNA Fulvestrant Plus po inhibitoru CDK4/6 (Post-CDK)

1.1 Kritéria zařazení

Pacienti jsou způsobilí k zařazení do studie pouze tehdy, pokud platí všechna následující kritéria pro zařazení a žádné z vylučovacích kritérií:

Informovaný souhlas

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.

2. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmkoli povinným specifickým postupem studie, odběrem vzorků a analýzami.

   Stáří

3. Subjekt musí být v době podpisu informovaného souhlasu starší 19 let.

   Typ pacienta a charakteristika onemocnění

4. Pacientky s HR+/HER2- metastatickým nebo inoperabilním karcinomem prsu
5. Progrese onemocnění po léčbě endokrinní terapií a inhibitorem CDK4/6

6. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže

   • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl. Transfuze červených krvinek/plazmy není povolena během 2 týdnů před screeningovým hodnocením.
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l. Podávání faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 1 týdne před screeningovým hodnocením není povoleno.
   • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l. Transfuze krevních destiček není povolena během 1 týdne před screeningovým hodnocením.
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN), pokud nejsou žádné jaterní metastázy; nebo ≤ 3 × ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo metastáz v játrech na začátku studie.
   • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT)) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamová pyruváttransamináza (SGPT)) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
   • Pacienti musí mít clearance kreatininu odhadovanou na ≥51 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo na základě 24hodinového testu moči:

   Odhadovaná clearance kreatininu = (140 let [let]) x hmotnost (kg) (x F)a sérový kreatinin (mg/dl) x 72 a, kde F=0,85 pro ženy a F=1 pro muže.

7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 16 týdnů.

9. Alespoň jedna léze (měřitelná a/nebo neměřitelná), kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí CT nebo MRI a je vhodná pro opakované hodnocení.

   Reprodukce

10. Postmenopauza nebo průkaz stavu, kdy nemohou otěhotnět u žen ve fertilním věku.

    Postmenopauza je definována jako:

    • Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
    • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
    • radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před >1 rokem
    • chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
    • chirurgická sterilizace (bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie) NEBO Pre/peri-menopauzální, tj. nesplňující kritéria postmenopauzální.
    • Ženy v pre-/perimenopauze mohou být zařazeny, pokud je to možné pro léčbu měsíčními agonisty LHRH (goserelin nebo leuprorelin). Účastníci musí mít souběžnou léčbu agonisty LHRH (goserelin nebo leuprorelin) – která musí být zahájena 3 týdny před cyklem 1, den 1 – a musí být ochotni v ní pokračovat po dobu trvání studie.
11. Negativní těhotenský test (moč a/nebo sérum) u žen ve fertilním věku během 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1.
12. Muži musí během léčby a 3 měsíce po poslední dávce olaparibu používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Partnerky pacientů mužského pohlaví by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce, pokud jsou ve fertilním věku Specifická kritéria pro každou kohortu
13. Pacienti se známými zárodečnými nebo somatickými mutacemi BRCA1 nebo BRCA2
14. Pacienti se známými somatickými mutacemi genů BRCA1, BRCA2 nebo jiných DDR genů (včetně ATM (ataxia telangiectasia mutated), ATR, BRIP1, PALB2, CHEK1, CHEK2, FANC family, RAD51 family atd.) Pacienti s alterací jiných DDR genů mohou být prodiskutován s hlavním řešitelem na radě molekulárních nádorů.

1.2 Kritéria vyloučení Zdravotní stav

1. Podle posouzení zkoušejícího jakýkoli důkaz o stavu nebo nemoci, který podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účastnit se hodnocení.
2. Jiné malignity, pokud nejsou kurativní léčeny bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let, s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), stadium 1, karcinom endometria 1. stupně.
3. Klidové EKG indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní ischemie, nekontrolovaná symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QTcF > 500 ms, poruchy elektrolytů atd.) nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT .
4. Přetrvávající toxicity (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) v5.0 stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie stupně 2.
5. Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s příznaky připomínajícími MDS (myelodysplastický syndrom)/AML (akutní myeloidní leukémie)
6. Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů (až 10 mg prednisonu/den nebo ekvivalent) před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
7. Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
8. Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
9. Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).

10. Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. Hepatitida B nebo C).

    • Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) je definována pozitivním povrchovým antigenem HBV (HBsAg) a pozitivním titrem HBV DNA. Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B a nepřítomnost HBsAg nebo deoxyribonukleové kyseliny [DNA]-negativní) jsou způsobilí.
    • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
11. Populace s podváhou - ≤ 30 kg
12. Krvácavá diatéza v anamnéze (tj. diseminovaná intravaskulární koagulace, nedostatek srážecího faktoru) nebo dlouhodobá antikoagulační léčba (ačkoli pacienti léčení protidestičkovou terapií a nízkou dávkou warfarinu nebo jiných antikoagulancií, jako je acenokumarol, jsou způsobilí, pokud mají mezinárodně normalizovaný poměr [INR(mezinárodní normalizovaný poměr)] ≤1,6) Předchozí/souběžná léčba
13. Jakákoli předchozí léčba fulvestrantem, jinými studovanými léky (včetně olaparibu nebo studovaných léků v každé větvi) nebo jinými zkoumanými látkami přímo zacílenými na reakci na poškození DNA.
14. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů před léčbou ve studii
15. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 2 týdny.
16. Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro ostatní činidla.
17. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.

18. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT).

    Předchozí/souběžné zkušenosti z klinické studie

19. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem podávaným v posledních 4 týdnech nebo 5 poločasech (podle toho, co je nejdelší)
20. Pacienti se známou přecitlivělostí na fulvestrant nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.

21. Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib nebo studované léky v každé větvi nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.

    Další výluky

22. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie
23. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
24. Předchozí zápis do současného studia.
25. Kojící ženy.