Utvärdering av effektiviteten och säkerheten hos Fulvestrant Plus DNA-skadareparationshämmare efter en CDK4/6-hämmare (Post-CDK)

1.1 Inklusionskriterier

Patienter är berättigade att inkluderas i studien endast om alla följande inklusionskriterier och inget av uteslutningskriterierna gäller:

Informerat samtycke

1. Kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll.

2. Tillhandahållande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke före eventuella obligatoriska studiespecifika procedurer, provtagning och analyser.

   Ålder

3. Försökspersonen måste vara 19 år eller äldre vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke.

   Typ av patient och sjukdomsegenskaper

4. Patienter med HR+/HER2-metastaserande eller inoperabel bröstcancer
5. Sjukdomsprogression efter behandling med endokrina terapi(er) och CDK4/6-hämmare

6. Patienterna måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan

   • Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL. Transfusion av röda blodkroppar/plasma är inte tillåten inom 2 veckor före screeningbedömning.
   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L. Administrering av granulocytkolonistimulerande faktor är inte tillåten inom 1 vecka före screeningbedömning.
   • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L. Trombocyttransfusion är inte tillåten inom 1 vecka före screeningbedömning.
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) om inga levermetastaser; eller ≤ 3 × ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi) eller levermetastaser vid baslinjen.
   • Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiktransaminas (SGOT)) / alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminas (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser är närvarande i vilket fall de måste vara ≤ 5x ULN
   • Patienter måste ha ett kreatininclearance uppskattat till ≥51 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation eller baserat på ett 24-timmars urintest:

   Uppskattad kreatininclearance = (140-ålder [år]) x vikt (kg) (x F)a serumkreatinin (mg/dL) x 72 a där F=0,85 för kvinnor och F=1 för män.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1.
8. Patienterna måste ha en förväntad livslängd på ≥ 16 veckor.

9. Minst en lesion (mätbar och/eller icke-mätbar) som kan bedömas exakt vid baslinjen med CT eller MRI och som är lämplig för upprepad bedömning.

   Fortplantning

10. Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder.

    Postmenopausal definieras som:

    • Amenorro i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar
    • Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausala intervall för kvinnor under 50 år
    • strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan
    • kemoterapi-inducerad klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens
    • kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi) ELLER Pre/perimenopausal, dvs inte uppfylla kriterierna för att vara postmenopausal.
    • Pre-/peri-menopausala kvinnor kan registreras om de kan behandlas med månatliga LHRH-agonister (goserelin eller leuprorelin). Deltagarna måste ha samtidig behandling med LHRH-agonister (goserelin eller leuprorelin) - som måste ha påbörjats 3 veckor före cykel 1 dag 1 - och måste vara villiga att fortsätta med den under hela studien.
11. Negativt graviditetstest (urin och/eller serum) för kvinnor i fertil ålder inom 28 dagar efter studiebehandlingen och bekräftat före behandling dag 1.
12. Manliga patienter måste använda kondom under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av olaparib när de har samlag med en gravid kvinna eller en kvinna i fertil ålder. Kvinnliga partners till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel om de är i fertil ålder. Specifika kriterier för varje kohort
13. Patienter med kända könsceller eller somatiska mutationer av BRCA1 eller BRCA2
14. Patienter med kända somatiska mutationer av BRCA1, BRCA2 eller andra DDR-gener (inklusive ATM (ataxia telangiectasia mutated), ATR, BRIP1, PALB2, CHEK1, CHEK2, FANC family, RAD51 family, etc.) Patienter med förändringar i andra DDR-gener kan diskuteras med huvudutredaren vid molekylärtumörnämnden.

1.2 Uteslutningskriterier Medicinska tillstånd

1. Enligt utredarens bedömning, alla bevis på tillstånd eller sjukdom som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för patienten att delta i prövningen.
2. Annan malignitet såvida den inte behandlats kurativt utan tecken på sjukdom i ≥5 år förutom: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), stadium 1, endometriekarcinom grad 1.
3. Vilo-EKG som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil ischemi, okontrollerad symptomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt, QTcF-förlängning >500 ms, elektrolytrubbningar, etc.), eller patienter med medfött långt QT-syndrom .
4. Ihållande toxicitet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) v5.0 grad 2) orsakad av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci grad 2.
5. Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på MDS (myelodysplastiskt syndrom)/AML (akut myelogen leukemi)
6. Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienten kan få en stabil dos av kortikosteroider (upp till 10 mg prednison/dag eller motsvarande) före och under studien så länge som dessa påbörjades minst 4 veckor före behandling. Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar.
7. Patienter betraktade som en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke.
8. Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
9. Immunförsvagade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).

10. Patienter med känd aktiv hepatit (dvs. Hepatit B eller C).

    • Aktiv hepatit B-virus (HBV)-infektion definieras av ett positivt HBV-ytantigen (HBsAg) och positiv titer för HBV-DNA-resultat. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp och frånvaro av HBsAg eller deoxiribonukleinsyra [DNA]-negativ) är berättigade.
    • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
11. Underviktiga populationer - ≤30 kg
12. Historik med blödningsdiates (dvs spridd intravaskulär koagulation, brist på koagulationsfaktor) eller långtidsbehandling med antikoagulantia (även om patienter som behandlats med blodplättsbehandling och lågdos warfarin eller andra antikoagulerande medel som acenocoumarol är kvalificerade förutsatt att de har ett internationellt normaliserat förhållande [INR(international normalized ratio)] på ≤1,6) Tidigare/samtidig behandling
13. All tidigare behandling med fulvestrant, andra studieläkemedel (inklusive olaparib eller studieläkemedel i varje arm), eller andra undersökningsmedel som direkt riktar in sig på DNA-skada.
14. Patienter som får systemisk kemoterapi eller strålbehandling (förutom av palliativa skäl) inom 3 veckor före studiebehandling
15. Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingarna påbörjas är 2 veckor.
16. Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingarna påbörjas är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.
17. En större operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling och patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation.

18. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT).

    Tidigare/samtidig klinisk studieerfarenhet

19. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt som administrerats under de senaste 4 veckorna eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längst)
20. Patienter med känd överkänslighet mot fulvestrant eller något av produktens hjälpämnen.

21. Patienter med känd överkänslighet mot olaparib eller studieläkemedel i varje arm, eller något av produktens hjälpämnen.

    Andra undantag

22. Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien
23. Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
24. Tidigare inskrivning i denna studie.
25. Ammande kvinnor.