Valutazione dell'efficacia e della sicurezza degli inibitori della riparazione del danno al DNA Fulvestrant Plus dopo un inibitore CDK4/6 (Post-CDK)

1.1 Criteri di inclusione

I pazienti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione:

Consenso informato

1. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.

2. Fornitura di un modulo di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio obbligatorio.

   Età

3. Il soggetto deve avere almeno 19 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato.

   Tipo di paziente e caratteristiche della malattia

4. Pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- metastatico o inoperabile
5. Progressione della malattia in seguito al trattamento con terapia(e) endocrina(e) e inibitore CDK4/6

6. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito

   • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL. La trasfusione di globuli rossi/plasma non è consentita entro 2 settimane prima della valutazione di screening.
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L. La somministrazione del fattore stimolante le colonie di granulociti non è consentita entro 1 settimana prima della valutazione di screening.
   • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L. La trasfusione di piastrine non è consentita entro 1 settimana prima della valutazione di screening.
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche; o ≤ 3 × ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche al basale.
   • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi (SGOT))/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi (SGPT)) ≤ 2,5 volte il limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso devono essere ≤ 5 volte ULN
   • I pazienti devono avere una clearance della creatinina stimata di ≥51 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o sulla base di un test delle urine delle 24 ore:

   Clearance stimata della creatinina = (140-età [anni]) x peso (kg) (x F)a creatinina sierica (mg/dL) x 72 a dove F=0,85 per le femmine e F=1 per i maschi.

7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane.

9. Almeno una lesione (misurabile e/o non misurabile) che può essere accuratamente valutata al basale mediante TC o RM ed è adatta per una valutazione ripetuta.

   Riproduzione

10. Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile.

    La postmenopausa è definita come:

    • Amenorrea per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
    • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale per le donne sotto i 50 anni
    • ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
    • menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione
    • sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia) OPPURE Pre/peri-menopausa, vale a dire che non soddisfano i criteri per essere in post-menopausa.
    • Le donne in pre-/peri-menopausa possono essere arruolate se idonee a essere trattate con agonisti LHRH mensili (goserelin o leuprorelin). I partecipanti devono avere un trattamento concomitante con agonisti LHRH (goserelin o leuprorelin) - che deve essere iniziato 3 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1 - e devono essere disposti a continuare con esso per tutta la durata dello studio.
11. Test di gravidanza negativo (urina e/o siero) per le donne in età fertile entro 28 giorni dal trattamento in studio e confermato prima del trattamento il giorno 1.
12. I pazienti di sesso maschile devono usare il preservativo durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di olaparib quando hanno rapporti sessuali con una donna incinta o con una donna in età fertile. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace se sono in età fertile Criteri specifici per ciascuna coorte
13. Pazienti con mutazioni germinali o somatiche note di BRCA1 o BRCA2
14. Pazienti con mutazioni somatiche note di BRCA1, BRCA2 o altri geni DDR (inclusi ATM (ataxia telangiectasia mutated), ATR, BRIP1, PALB2, CHEK1, CHEK2, famiglia FANC, famiglia RAD51, ecc.) Pazienti con alterazioni in altri geni DDR possono essere discusso con il ricercatore principale presso il consiglio del tumore molecolare.

1.2 Criteri di esclusione Condizioni mediche

1. A giudizio dell'investigatore, qualsiasi evidenza di condizione o malattia che, a giudizio dell'investigatore, renda indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio.
2. Altri tumori maligni a meno che non siano stati trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥5 anni eccetto: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma dell'endometrio di grado 1.
3. ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTcF >500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo .
4. Tossicità persistenti (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) v5.0 grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa alopecia di grado 2.
5. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS (sindrome mielodisplastica)/LMA (leucemia mieloide acuta)
6. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi (fino a 10 mg di prednisone/giorno o equivalente) prima e durante lo studio purché questi siano stati iniziati almeno 4 settimane prima del trattamento. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
7. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare bilaterale interstiziale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
8. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
9. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

10. Pazienti con epatite attiva nota (es. epatite B o C).

    • L'infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) è definita da un antigene di superficie HBV positivo (HBsAg) e da un titolo positivo per HBV DNA.risultato. I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B e assenza di HBsAg o acido desossiribonucleico [DNA]-negativo) sono idonei.
    • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
11. Popolazioni sottopeso - ≤30 kg
12. Storia di diatesi emorragica (ossia, coagulazione intravascolare disseminata, deficit del fattore della coagulazione) o terapia anticoagulante a lungo termine (sebbene i pazienti trattati con terapia antipiastrinica e warfarin a basso dosaggio o altri agenti anticoagulanti come l'acenocumarolo siano ammissibili a condizione che abbiano un rapporto internazionale normalizzato [INR (rapporto internazionale normalizzato)] di ≤1,6) Terapia precedente/concomitante
13. Qualsiasi trattamento precedente con fulvestrant, altri farmaci in studio (incluso olaparib o farmaci in studio in ciascun braccio) o altri agenti sperimentali mirati direttamente alla risposta al danno del DNA.
14. Pazienti sottoposti a qualsiasi chemioterapia o radioterapia sistemica (eccetto per motivi palliativi) entro 3 settimane prima del trattamento in studio
15. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di interruzione richiesto prima dell'inizio dei trattamenti in studio è di 2 settimane.
16. Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio dei trattamenti in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.
17. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.

18. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).

    Esperienza di studio clinico precedente/concorrente

19. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale somministrato nelle ultime 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia la più lunga)
20. Pazienti con nota ipersensibilità a fulvestrant o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.

21. Pazienti con ipersensibilità nota a olaparib o ai farmaci oggetto dello studio in ciascun braccio o a uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto.

    Altre esclusioni

22. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio
23. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
24. Precedente iscrizione al presente studio.
25. Donne che allattano.