En undersøgelse af DM002 hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

Fælles inklusionskriterier (del 1 og del 2)

1. Forsøgspersoner skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
2. Forsøgspersoner skal være ≥18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.
3. Emner skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2.
4. Har en forventet levetid på ≥3 måneder.

5. Deltagerne skal opfylde følgende laboratorieværdier inden for 7 dage før første dosis af studielægemidlet:

   Bemærk: Indgivelse af transfusion (røde blodlegemer eller blodplader) eller granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) er ikke tilladt inden for 2 uger før laboratorievurderinger ved screening.

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 x 109/L;
   • Blodpladeantal ≥100 x 109/L;
   • Hæmoglobin ≥9 g/dL;
   • Beregnet kreatininclearance (CrCL) >60 ml/min (Cockroft-Gault-ligning);
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN;
   • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤3,0 × øvre normalgrænse (ULN), hvis levermetastaser er til stede, ≤5 × ULN;
   • International normaliseret ratio (INR)<2,0 og protrombintid og enten partiel tromboplastintid (PTT) eller aktiveret PTT (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, undtagen for deltagere, der får anti-vitamin K-derivatbehandling med antikoagulant, som skal have protrombintid/INR inden for terapeutisk rækkevidde, som efterforskeren skønner passende.
6. Har målbar sygdom baseret på RECIST version 1.1.
7. Deltagerne er forpligtet til at levere tumorvævsprøver opnået inden for de foregående 3 år til måling af MUC1 og/eller HER3 og andre biomarkører. For de forsøgspersoner, der ikke er i stand til at levere vævsprøver, vil blive opfordret (men ikke obligatorisk) til at gennemgå biopsi, hvis risikoen er håndterbar. Hvis biopsien ikke er mulig, skal den informere sponsor om tilmelding.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersoner har en anden aktiv invasiv malignitet inden for 5 år, med følgende undtagelser og bemærkninger:

   1. Anamnese med ikke-invasiv malignitet, såsom livmoderhalskræft in situ, in situ melanom eller duktalt carcinom in situ af brystet, der er i fuldstændig remission 5 år efter behandling med helbredende hensigt, er tilladt.
   2. Maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (såsom tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellehudkræft og lokaliseret prostatacancer).
2. Aktuel eller historie med en hæmatologisk malignitet.
3. Anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling, målrettet terapi, biologisk terapi eller andre anticancerterapier, undtagen hormoner til hypothyroidisme eller østrogenerstatningsterapi, anti-østrogenanaloger, agonister, der er nødvendige for at undertrykke serumtestosteronniveauer) inden for 28 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før den første undersøgelsesdosis. Strålebehandling med et bredt strålefelt inden for 28 dage eller strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 14 dage efter den første undersøgelsesdosis. Større operation, bortset fra diagnostisk kirurgi, inden for 4 uger efter den første undersøgelsesdosis.
4. Maligniteter i primært centralnervesystem (CNS) eller CNS-metastaser. Personer med hjernemetastaser kan kun indskrives, hvis de behandles, ikke-progressive hjernemetastaser og uden højdosis steroider (>20 mg prednison eller tilsvarende) i mindst 4 uger.
5. Anamnese med kendte allergier over for ADC eller tidligere seponering af en ADC på grund af behandlingsrelaterede toksiciteter. Har modtaget tidligere behandling med ADC'er, der inkluderer topoisomerase I (Topo I) nyttelast og behandlingshistorie med ethvert forsøgslægemiddel inden for 4 uger før optagelse i undersøgelsen.
6. Har en ukontrolleret infektion, der kræver IV-injektion af antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler.
7. Har en allerede eksisterende klinisk signifikant lungesygdom (f.eks. interstitiel lungebetændelse, pneumonitis, lungefibrose og alvorlig strålingspneumonitis) eller allerede eksisterende øjenlidelser.
8. Klinisk ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, en igangværende aktiv infektion, aktiv koagulopati, ukontrolleret kardiovaskulær sygdom, ukontrolleret immunsygdom, ukontrolleret diabetes, ukontrolleret pleural og peritoneal effusion, psykiatrisk sygdom, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene og andre alvorlige medicinske sygdomme kræver systemiske terapier.
9. Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval korrigeret med Fridericias formel (QTcF) >470 msek opnået fra tredobbelte 12-aflednings-EKG'er ved baseline; samtidig brug af medicin, der ville forlænge QT-intervallet.
10. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion <50 % ved enten et ekkokardiogram (ECHO) eller en multi-gated optagelsesscanning inden for 28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Kendt aktiv hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV) infektion. Kroniske bærere af HBV-infektion (HBsAg-positiv, upåviselig HBV-DNA eller HBV-DNA ≤2500 kopier/ml eller 500 IE/ml) modtager profylaktisk behandling i løbet af undersøgelsen, kan tilmeldes. Deltagere med en historie med HCV-infektion har gennemført helbredende antiviral behandling og HCV-virusbelastning under kvantificeringsgrænsen, og HCV-antistofpositive, men HCV-ribonukleinsyre (RNA) negativ på grund af tidligere behandling eller naturlig opløsning bør være berettiget.
12. Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion, som ikke er godt kontrolleret. Deltagerne bør testes for hiv før tilmelding, hvis det kræves af lokale regler eller institutionelt revisionsudvalg (IRB)/etisk komité. Alle følgende kriterier er nødvendige for at definere en HIV-infektion (positiv HIV1/2 antistoftest), der er velkontrolleret: HIV-virusmængde <400 kopier/ml, CD4+ T-celletal ≥350 celler/μL, ingen historie med erhvervet immundefektsyndrom -definerende opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder og stabil viral belastning i mindst 4 uger på samme anti-HIV retroviral medicin.
13. Forsøgspersoner, der kommer fra endemiske områder (se WHO's landeliste med høj tuberkulosebyrde, Kina er endemisk område) vil blive specifikt screenet for tuberkulose med enhver tilgængelig test. Personer med aktiv tuberkulose er udelukket. Forsøgspersoner, der har modtaget bacille Calmette-Guerin-vaccination, kan have et falsk positivt resultat af oprenset proteinderivat (PPD) test. Disse forsøgspersoner er kvalificerede, hvis de har et negativt resultat af interferon gamma-frigivelsesassay (IGRA).
14. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
15. Har uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerterapi, defineret som toksiciteter (andre end alopeci og anæmi), der endnu ikke er løst ifølge National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0, ≤Grade 1 eller baseline. Bemærk: Deltagerne kan blive indskrevet med kroniske, stabile grad 2 toksiciteter (defineret som ingen forværring til > grad 2 i mindst 3 måneder før tilmelding/randomisering og håndteres med standardbehandlingen), som efterforskeren vurderer relateret til tidligere anticancerterapi, efter diskussion med sponsorens medicinske monitor, såsom følgende: Grad 2 kemoterapi-induceret neuropati, hypothyroidisme, hyperglykæmi.
16. Kvinder, der er gravide eller ammende, eller som har til hensigt at blive gravide under deltagelse i undersøgelsen, er ikke berettiget til at deltage.
17. Deltagere, som er af reproduktionspotentiale, nægter at bruge effektive præventionsmetoder under deltagelse i undersøgelsen og inden for 7 måneder for kvinder (og 4 måneder for mænd) efter den sidste dosisindgivelse.
18. Deltagere, der tog medicin eller mad, som kraftigt kan hæmme eller inducere cytochrom P450 (CYP) isoenzymet, CYP3A4/5 inden for 2 uger før den første dosis af DM002 eller inden for 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst.