Um estudo de DM002 em pacientes com tumores sólidos avançados

Critérios de inclusão:

Critérios Comuns de Inclusão (Parte 1 e Parte 2)

1. Os sujeitos devem ter capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
2. Os indivíduos devem ter ≥18 anos de idade no momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.
3. Os indivíduos devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
4. Tem expectativa de vida ≥3 meses.

5. Os participantes devem atingir os seguintes valores laboratoriais nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo:

   Nota: A administração de transfusão (glóbulos vermelhos ou plaquetas) ou fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) não é permitida dentro de 2 semanas antes das avaliações laboratoriais na triagem.

   • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5 × 10⁹/L;
   • Contagem de plaquetas ≥100 × 10⁹/L;
   • Hemoglobina ≥9 g/dL;
   • Depuração calculada de creatinina (CLCr) >60 mL/min (Equação de Cockroft-Gault);
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN;
   • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤3,0 × limite superior do normal (LSN), se houver metástases hepáticas, ≤5 × ULN;
   • Razão normalizada internacional (INR) <2,0 e tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou PTT ativado (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN, exceto para participantes que recebem terapia anticoagulante derivado de vitamina K que deve ter tempo de protrombina/INR dentro faixa terapêutica considerada apropriada pelo investigador.
6. Tem doença mensurável com base no RECIST versão 1.1.
7. Os participantes são obrigados a fornecer amostras de tecido tumoral obtidas nos 3 anos anteriores para a medição de MUC1 e/ou HER3 e outros biomarcadores. Para aqueles indivíduos que não puderem fornecer amostras de tecido serão incentivados (mas não obrigatórios) a se submeterem a biópsia se o risco for controlável. Caso a biópsia não seja possível, deverá informar o patrocinador para inscrição.

Critérios de exclusão:

1. Os indivíduos apresentam outra malignidade invasiva ativa dentro de 5 anos, com as seguintes exceções e observações:

   1. História de malignidade não invasiva, como câncer cervical in situ, melanoma in situ ou carcinoma ductal in situ da mama que está em remissão completa 5 anos após o tratamento com intenção curativa ser permitido.
   2. Doenças malignas com risco insignificante de metástase ou morte (como câncer de pele de células basais ou escamosas tratado adequadamente e câncer de próstata localizado).
2. Atual ou história de malignidade hematológica.
3. Terapia anticâncer (quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal, terapia direcionada, terapia biológica ou outras terapias anticâncer, exceto hormônios para hipotireoidismo ou terapia de reposição de estrogênio, análogos antiestrogênio, agonistas necessários para suprimir os níveis séricos de testosterona) dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, antes da primeira dose do estudo. Radioterapia com amplo campo de radiação dentro de 28 dias, ou radioterapia com campo limitado de radiação para paliação dentro de 14 dias após a primeira dose do estudo. Cirurgia de grande porte, exceto cirurgia diagnóstica, dentro de 4 semanas após a primeira dose do estudo.
4. Malignidades primárias do sistema nervoso central (SNC) ou metástases do SNC. Indivíduos com metástases cerebrais podem ser inscritos apenas se tratados, metástases cerebrais não progressivas e sem esteróides em altas doses (> 20 mg de prednisona ou equivalente) por pelo menos 4 semanas.
5. História de alergias conhecidas ao ADC ou descontinuação prévia de um ADC devido a toxicidades relacionadas ao tratamento. Recebeu tratamento prévio com ADCs que incluem carga útil de topoisomerase I (Topo I) e histórico de tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo.
6. Tem uma infecção não controlada que requer injeção intravenosa de antibióticos, antivirais ou antifúngicos.
7. Tem doenças pulmonares clinicamente significativas pré-existentes (por exemplo, pneumonia intersticial, pneumonite, fibrose pulmonar e pneumonite por radiação grave) ou distúrbios oculares pré-existentes.
8. Doença intercorrente clinicamente não controlada, incluindo, entre outros, infecção ativa contínua, coagulopatia ativa, doença cardiovascular não controlada, doença imunológica não controlada, diabetes não controlada, derrame pleural e peritoneal não controlado, doença psiquiátrica que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo e outras doenças médicas graves necessitando de terapias sistêmicas.
9. Intervalo QT corrigido médio em repouso corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF)> 470 mseg obtido de ECGs de 12 derivações em triplicado no início do estudo; uso de medicamentos concomitantes que prolongariam o intervalo QT.
10. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50% por um ecocardiograma (ECO) ou uma varredura de aquisição multi-gate dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
11. Infecção ativa conhecida por hepatite B (HBV) ou hepatite C (HCV). Portadores crônicos de infecção por HBV (HBsAg-positivo, DNA de HBV indetectável ou DNA de HBV ≤2.500 cópias/ml ou 500 UI/ml) recebem tratamento profilático durante o estudo podem ser inscritos. Participantes com histórico de infecção por HCV completaram o tratamento antiviral curativo e carga viral de HCV abaixo do limite de quantificação e anticorpo contra HCV positivo, mas ácido ribonucleico (RNA) de HCV negativo devido a tratamento anterior ou resolução natural deve ser elegível.
12. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) que não está bem controlada. Os participantes devem ser testados para HIV antes da inscrição, se exigido pelos regulamentos locais ou pelo conselho de revisão institucional (IRB)/comitê de ética. Todos os critérios a seguir são necessários para definir uma infecção por HIV (teste positivo de anticorpos HIV1/2) que esteja bem controlada: carga viral do HIV <400 cópias/mL, contagem de células T CD4+ ≥350 células/μL, sem histórico de síndrome de imunodeficiência adquirida -definição de infecção oportunista nos últimos 12 meses e carga viral estável por pelo menos 4 semanas com os mesmos medicamentos retrovirais anti-HIV.
13. Indivíduos provenientes de áreas endêmicas (consulte a lista de países com alta carga de tuberculose da OMS, a China é uma área endêmica) serão especificamente examinados para tuberculose com qualquer teste disponível. Indivíduos com tuberculose ativa são excluídos. Indivíduos que receberam vacinação com bacilo Calmette-Guerin podem ter um resultado falso positivo no teste de derivado de proteína purificada (PPD). Esses indivíduos são elegíveis se apresentarem um resultado negativo no ensaio de liberação de interferon gama (IGRA).
14. Recebeu uma vacina viva 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
15. Tem toxicidades não resolvidas de terapia anticâncer anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia e anemia) ainda não resolvidas de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer (NCI-CTCAE) versão 5.0, ≤Grau 1 ou linha de base. Nota: Os participantes podem ser inscritos com toxicidades crônicas e estáveis ​​de Grau 2 (definidas como sem piora para> Grau 2 por pelo menos 3 meses antes da inscrição/randomização e tratadas com o tratamento padrão) que o Investigador considera relacionado à terapia anticâncer anterior, após discussão com o monitor médico do Patrocinador, como os seguintes: neuropatia induzida por quimioterapia de grau 2, hipotireoidismo, hiperglicemia.
16. Mulheres grávidas ou amamentando ou que pretendem engravidar durante a participação no estudo não são elegíveis para participar.
17. Os participantes com potencial reprodutivo recusam-se a usar métodos eficazes de controle de natalidade durante a participação no estudo e dentro de 7 meses para mulheres (e 4 meses para homens) após a administração da última dose.
18. Participantes que tomaram medicamentos ou alimentos que podem inibir ou induzir fortemente a isoenzima do citocromo P450 (CYP), CYP3A4/5, nas 2 semanas anteriores à primeira dose de DM002 ou nas 5 meias-vidas, o que for mais longo.