Eine Studie zu DM002 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Gemeinsame Einschlusskriterien (Teil 1 und Teil 2)

1. Die Probanden müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.
2. Die Probanden müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
3. Die Probanden müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 haben.
4. Hat eine Lebenserwartung von ≥3 Monaten.

5. Die Teilnehmer müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments die folgenden Laborwerte erfüllen:

   Hinweis: Die Verabreichung von Transfusionen (rote Blutkörperchen oder Blutplättchen) oder des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF) ist innerhalb von 2 Wochen vor den Laboruntersuchungen beim Screening nicht zulässig.

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L;
   • Thrombozytenzahl ≥100 × 10⁹/L;
   • Hämoglobin ≥9 g/dl;
   • Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCL) >60 ml/min (Cockroft-Gault-Gleichung);
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN;
   • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn Lebermetastasen vorhanden sind, ≤ 5 × ULN;
   • Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) < 2,0 und Prothrombinzeit und entweder partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte PTT (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, mit Ausnahme von Teilnehmern, die eine Antikoagulanzientherapie mit Antivitamin-K-Derivaten erhalten und eine Prothrombinzeit/INR innerhalb haben müssen therapeutischen Bereich, wie vom Prüfarzt als angemessen erachtet.
6. Hat eine messbare Krankheit basierend auf RECIST Version 1.1.
7. Für die Messung von MUC1 und/oder HER3 und anderen Biomarkern müssen die Teilnehmer Tumorgewebeproben bereitstellen, die innerhalb der letzten drei Jahre entnommen wurden. Den Probanden, die keine Gewebeproben zur Verfügung stellen können, wird empfohlen (jedoch nicht zwingend), sich einer Biopsie zu unterziehen, wenn das Risiko beherrschbar ist. Wenn die Biopsie nicht möglich ist, sollte dies dem Sponsor zur Einschreibung mitgeteilt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Die Probanden leiden innerhalb von 5 Jahren an einem weiteren aktiven invasiven Malignom, mit den folgenden Ausnahmen und Hinweisen:

   1. Vorgeschichte nichtinvasiver bösartiger Erkrankungen wie Gebärmutterhalskrebs in situ, In-situ-Melanom oder duktales Karzinom in situ der Brust, das sich 5 Jahre nach der Behandlung mit kurativer Absicht in vollständiger Remission befindet, ist zulässig.
   2. Bösartige Erkrankungen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. ausreichend behandelter Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut und lokalisierter Prostatakrebs).
2. Aktuelle oder Vorgeschichte einer hämatologischen Malignität.
3. Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, Hormontherapie, gezielte Therapie, biologische Therapie oder andere Krebstherapien, mit Ausnahme von Hormonen gegen Hypothyreose oder Östrogenersatztherapie, Antiöstrogenanaloga, Agonisten, die zur Unterdrückung des Serumtestosteronspiegels erforderlich sind) innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, vor der ersten Studiendosis. Strahlentherapie mit einem weiten Strahlenfeld innerhalb von 28 Tagen oder Strahlentherapie mit einem begrenzten Strahlenfeld zur Linderung innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Studiendosis. Größere chirurgische Eingriffe außer diagnostischen Eingriffen innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Studiendosis.
4. Primäre bösartige Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) oder ZNS-Metastasen. Personen mit Hirnmetastasen können nur aufgenommen werden, wenn sie behandelt werden, nicht fortschreitende Hirnmetastasen vorliegen und mindestens 4 Wochen lang keine hochdosierten Steroide (>20 mg Prednison oder Äquivalent) eingenommen haben.
5. Bekannte Allergien gegen ADC in der Vorgeschichte oder früheres Absetzen eines ADC aufgrund behandlungsbedingter Toxizitäten. Hat eine vorherige Behandlung mit ADCs erhalten, die Topoisomerase I (Topo I) enthalten, und eine Behandlungsgeschichte mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie.
6. Hat eine unkontrollierte Infektion, die eine intravenöse Injektion von Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert.
7. Hat eine vorbestehende klinisch bedeutsame Lungenerkrankung (z. B. interstitielle Pneumonie, Pneumonitis, Lungenfibrose und schwere Strahlenpneumonitis) oder vorbestehende Augenerkrankungen.
8. Klinisch unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine anhaltende aktive Infektion, aktive Koagulopathie, unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankungen, unkontrollierte Immunerkrankungen, unkontrollierter Diabetes, unkontrollierter Pleura- und Peritonealerguss, psychiatrische Erkrankungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, und andere schwerwiegende medizinische Erkrankungen systemische Therapien erfordern.
9. Mittleres korrigiertes Ruhe-QT-Intervall, korrigiert nach Fridericias Formel (QTcF) > 470 ms, ermittelt aus dreifachen 12-Kanal-EKGs zu Studienbeginn; die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern würden.
10. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion <50 % entweder durch ein Echokardiogramm (ECHO) oder einen Multi-Gate-Akquisitionsscan innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
11. Bekannte aktive Hepatitis B (HBV)- oder Hepatitis C (HCV)-Infektion. Chronische Träger einer HBV-Infektion (HBsAg-positive, nicht nachweisbare HBV-DNA oder HBV-DNA ≤ 2500 Kopien/ml oder 500 IE/ml), die während der Studie eine prophylaktische Behandlung erhalten, können aufgenommen werden. Teilnehmer mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte, die eine kurative antivirale Behandlung abgeschlossen haben und deren HCV-Viruslast unter der Bestimmungsgrenze liegt und HCV-Antikörper-positiv, aber HCV-Ribonukleinsäure (RNA) negativ aufgrund einer vorherigen Behandlung oder natürlichen Auflösung sind, sollten teilnahmeberechtigt sein.
12. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), die nicht gut kontrolliert wird. Teilnehmer sollten vor der Einschreibung auf HIV getestet werden, wenn dies durch örtliche Vorschriften oder den Institutional Review Board (IRB)/Ethikausschuss erforderlich ist. Alle folgenden Kriterien sind erforderlich, um eine gut kontrollierte HIV-Infektion (positiver HIV1/2-Antikörpertest) zu definieren: HIV-Viruslast <400 Kopien/ml, CD4+-T-Zellzahlen ≥350 Zellen/μl, kein erworbenes Immunschwächesyndrom in der Vorgeschichte - Definierende opportunistische Infektion innerhalb der letzten 12 Monate und stabile Viruslast für mindestens 4 Wochen unter denselben retroviralen Anti-HIV-Medikamenten.
13. Probanden aus Endemiegebieten (siehe Länderliste der WHO mit hoher Tuberkulosebelastung, China ist Endemiegebiet) werden mit jedem verfügbaren Test speziell auf Tuberkulose untersucht. Personen mit aktiver Tuberkulose sind ausgeschlossen. Personen, die eine Impfung gegen Bacille Calmette-Guerin erhalten haben, können beim Test auf gereinigte Proteinderivate (PPD) ein falsch positives Ergebnis erhalten. Diese Probanden sind teilnahmeberechtigt, wenn sie ein negatives Ergebnis des Interferon-Gamma-Freisetzungstests (IGRA) haben.
14. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten.
15. Hat ungelöste Toxizitäten aus früheren Krebstherapien, definiert als Toxizitäten (außer Alopezie und Anämie), die noch nicht gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) des National Cancer Institute, Version 5.0, ≤ Grad 1 oder dem Ausgangswert behoben wurden. Hinweis: Teilnehmer können mit chronischen, stabilen Toxizitäten vom Grad 2 aufgenommen werden (definiert als keine Verschlechterung auf >Grad 2 für mindestens 3 Monate vor der Einschreibung/Randomisierung und behandelt mit der Standardbehandlung), die der Prüfer im Zusammenhang mit einer vorangegangenen Krebstherapie ansieht Diskussion mit dem medizinischen Betreuer des Sponsors, wie zum Beispiel: Chemotherapie-induzierte Neuropathie 2. Grades, Hypothyreose, Hyperglykämie.
16. Frauen, die während der Teilnahme an der Studie schwanger sind oder stillen oder schwanger werden möchten, sind von der Teilnahme ausgeschlossen.
17. Teilnehmer mit reproduktivem Potenzial weigern sich, während der Teilnahme an der Studie und innerhalb von 7 Monaten bei Frauen (bzw. 4 Monaten bei Männern) nach der letzten Dosisverabreichung wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
18. Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von DM002 oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, Medikamente oder Nahrungsmittel eingenommen haben, die das Cytochrom P450 (CYP)-Isoenzym CYP3A4/5 stark hemmen oder induzieren können.