Исследование DM002 у пациентов с распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

Общие критерии включения (Часть 1 и Часть 2)

1. Субъекты должны иметь способность понимать и быть готовыми подписать письменный документ об информированном согласии.
2. Возраст субъектов должен быть ≥18 лет на момент подписания формы информированного согласия.
3. Субъекты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.

5. Участники должны соответствовать следующим лабораторным показателям в течение 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата:

   Примечание. Переливание крови (эритроцитов или тромбоцитов) или введение гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора (G-CSF) не допускается в течение 2 недель до лабораторных исследований при скрининге.

   • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1,5 × 10⁹/л;
   • Количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л;
   • Гемоглобин ≥9 г/дл;
   • Расчетный клиренс креатинина (CrCL) >60 мл/мин (уравнение Кокрофта-Голта);
   • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН;
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3,0 × верхняя граница нормы (ВГН), при наличии метастазов в печени — ≤5 × ВГН;
   • Международное нормализованное отношение (МНО)<2,0, а протромбиновое время и либо частичное тромбопластиновое время (ЧТВ), либо активированное ЧТВ (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, за исключением участников, получающих антикоагулянтную терапию на основе производных антивитамина К, у которых должно быть протромбиновое время/МНО в пределах терапевтический диапазон, который исследователь сочтет целесообразным.
6. Имеет измеримое заболевание на основании RECIST версии 1.1.
7. Участники должны предоставить образцы опухолевой ткани, полученные в течение предыдущих 3 лет, для измерения MUC1 и/или HER3 и других биомаркеров. Тем субъектам, которые не могут предоставить образцы тканей, будет рекомендовано (но не обязательно) пройти биопсию, если риск можно контролировать. Если биопсия невозможна, необходимо сообщить об этом спонсору для участия в программе.

Критерии исключения:

1. У субъектов в течение 5 лет имеется другое активное инвазивное злокачественное новообразование, со следующими исключениями и примечаниями:

   1. Допускается наличие в анамнезе неинвазивных злокачественных новообразований, таких как рак шейки матки in situ, меланома in situ или протоковая карцинома молочной железы in situ, находящаяся в полной ремиссии через 5 лет после лечения с лечебной целью.
   2. Злокачественные новообразования с незначительным риском метастазирования или смерти (например, адекватно леченный базально- или плоскоклеточный рак кожи и локализованный рак предстательной железы).
2. Гематологические злокачественные новообразования в настоящее время или в анамнезе.
3. Противораковая терапия (химиотерапия, иммунотерапия, гормональная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия или другие противораковые методы лечения, за исключением гормонов при гипотиреозе или заместительной терапии эстрогенами, аналогов антиэстрогенов, агонистов, необходимых для подавления уровня тестостерона в сыворотке крови) в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, какой из них короче, до приема первой исследуемой дозы. Лучевая терапия с широким полем облучения в течение 28 дней или лучевая терапия с ограниченным полем облучения для паллиативного лечения в течение 14 дней после первой исследуемой дозы. Крупное хирургическое вмешательство, за исключением диагностической операции, в течение 4 недель после приема первой исследуемой дозы.
4. Первичные злокачественные новообразования центральной нервной системы (ЦНС) или метастазы в ЦНС. Лица с метастазами в головной мозг могут быть включены в исследование только в случае лечения непрогрессирующих метастазов в головной мозг и отказа от высоких доз стероидов (>20 мг преднизолона или его эквивалента) в течение как минимум 4 недель.
5. Известные аллергии на ADC в анамнезе или предшествующее прекращение приема ADC из-за токсичности, связанной с лечением. Ранее получал лечение ADC, которые включают полезную нагрузку топоизомеразы I (Topo I), и имел историю лечения любым исследуемым препаратом в течение 4 недель до включения в исследование.
6. Имеет неконтролируемую инфекцию, требующую внутривенной инъекции антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов.
7. Имеет ранее существовавшие клинически значимые заболевания легких (например, интерстициальную пневмонию, пневмонит, фиброз легких и тяжелый лучевой пневмонит) или ранее существовавшие глазные заболевания.
8. Клинически неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, продолжающуюся активную инфекцию, активную коагулопатию, неконтролируемые сердечно-сосудистые заболевания, неконтролируемые иммунные заболевания, неконтролируемый диабет, неконтролируемый плевральный и перитонеальный выпот, психиатрические заболевания, ограничивающие соблюдение требований исследования, и другие серьезные заболевания. требующие системной терапии.
9. Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя, скорректированный по формуле Фридериции (QTcF), >470 мс, полученный на основе трехкратных ЭКГ в 12 отведениях в исходном состоянии; одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал QT.
10. Фракция выброса левого желудочка <50% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или мульти-гейтного сканирования в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
11. Известная активная инфекция гепатита B (HBV) или гепатита C (HCV). Хронические носители инфекции HBV (HBsAg-положительные, неопределяемая ДНК HBV или ДНК HBV ≤2500 копий/мл или 500 МЕ/мл) получают профилактическое лечение во время исследования. Участники с историей инфекции ВГС завершили радикальное противовирусное лечение и вирусная нагрузка ВГС ниже предела количественного определения, а также положительные антитела к ВГС, но отрицательные по рибонуклеиновой кислоте (РНК) ВГС из-за предшествующего лечения или естественного разрешения.
12. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), которая плохо контролируется. Участники должны пройти тестирование на ВИЧ до зачисления, если этого требуют местные правила или институциональный наблюдательный совет (IRB)/комитет по этике. Для определения ВИЧ-инфекции (положительный результат теста на антитела к ВИЧ1/2), которая хорошо контролируется, необходимы все следующие критерии: вирусная нагрузка ВИЧ <400 копий/мл, количество CD4+ Т-клеток ≥350 клеток/мкл, отсутствие синдрома приобретенного иммунодефицита в анамнезе. -определение оппортунистической инфекции в течение последних 12 месяцев и стабильная вирусная нагрузка в течение как минимум 4 недель при приеме одних и тех же ретровирусных препаратов против ВИЧ.
13. Субъекты из эндемичных регионов (см. список стран с высоким уровнем бремени туберкулеза ВОЗ, Китай является эндемичным регионом) будут специально проверены на туберкулез с помощью любого доступного теста. Субъекты с активным туберкулезом исключены. Субъекты, получившие вакцинацию против бацилл Кальметта-Герена, могут иметь ложноположительный результат теста на производные очищенного белка (PPD). Эти субъекты имеют право на участие, если у них отрицательный результат анализа высвобождения гамма-интерферона (IGRA).
14. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
15. Имеет неустраненную токсичность от предыдущей противораковой терапии, определяемую как токсичность (кроме алопеции и анемии), еще не разрешенную в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0, ≤степени 1 или исходного уровня. Примечание. Участники могут быть включены в список с хронической, стабильной токсичностью 2-й степени (определяемой как отсутствие ухудшения до >2-й степени в течение как минимум 3 месяцев до включения/рандомизации и лечение с помощью стандартного лечения), которые, по мнению исследователя, связаны с предыдущей противораковой терапией после обсуждение с медицинским наблюдателем Спонсора, например, следующих вопросов: нейропатия 2 степени, вызванная химиотерапией, гипотиреоз, гипергликемия.
16. Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время участия в исследовании, не имеют права участвовать.
17. Участники репродуктивного потенциала отказываются использовать эффективные методы контроля над рождаемостью во время участия в исследовании и в течение 7 месяцев для женщин (и 4 месяцев для мужчин) после введения последней дозы.
18. Участники, которые принимали лекарства или пищу, которые могут сильно ингибировать или индуцировать изофермент цитохрома P450 (CYP), CYP3A4/5, в течение 2 недель до приема первой дозы DM002 или в течение 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше.