Uno studio su DM002 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione:

Criteri comuni di inclusione (Parte 1 e Parte 2)

1. I soggetti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.
2. I soggetti devono avere un'età ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.
3. I soggetti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0, 1 o 2.
4. Ha un'aspettativa di vita ≥ 3 mesi.

5. I partecipanti devono soddisfare i seguenti valori di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio:

   Nota: la somministrazione di trasfusioni (globuli rossi o piastrine) o di fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) non è consentita nelle 2 settimane precedenti le valutazioni di laboratorio allo screening.

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L;
   • Conta piastrinica ≥100 × 10⁹/L;
   • Emoglobina ≥ 9 g/dl;
   • Clearance della creatinina calcolata (CrCL) >60 ml/min (equazione di Cockroft-Gault);
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN;
   • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 × limite superiore della norma (ULN), se sono presenti metastasi epatiche, ≤ 5 × ULN;
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) <2,0 e tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o PTT attivato (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, ad eccezione dei partecipanti che ricevono una terapia anticoagulante con derivati ​​anti-vitamina K che devono avere tempo di protrombina/INR entro intervallo terapeutico ritenuto appropriato dallo sperimentatore.
6. Presenta una malattia misurabile in base alla versione RECIST 1.1.
7. Ai partecipanti è richiesto di fornire campioni di tessuto tumorale ottenuti nei 3 anni precedenti per la misurazione di MUC1 e/o HER3 e altri biomarcatori. Per quei soggetti che non sono in grado di fornire campioni di tessuto saranno incoraggiati (ma non obbligatori) a sottoporsi a biopsia se il rischio è gestibile. Se la biopsia non è possibile, è opportuno informare lo sponsor dell'arruolamento.

Criteri di esclusione:

1. I soggetti presentano un altro tumore maligno invasivo attivo entro 5 anni, con le seguenti eccezioni e note:

   1. È consentita una storia di tumore maligno non invasivo, come cancro cervicale in situ, melanoma in situ o carcinoma duttale in situ della mammella che è in remissione completa 5 anni dopo il trattamento con intento curativo.
   2. Tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (come il cancro della pelle basocellulare o squamoso adeguatamente trattato e il cancro della prostata localizzato).
2. Attuale o storia di una neoplasia ematologica.
3. Terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale, terapia mirata, terapia biologica o altre terapie antitumorali, ad eccezione degli ormoni per l'ipotiroidismo o della terapia sostitutiva con estrogeni, analoghi degli antiestrogeni, agonisti necessari per sopprimere i livelli sierici di testosterone) entro 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia la più breve, prima della prima dose in studio. Radioterapia con un campo di radiazioni ampio entro 28 giorni o radioterapia con un campo di radiazioni limitato a scopo palliativo entro 14 giorni dalla prima dose in studio. Intervento chirurgico maggiore, diverso dalla chirurgia diagnostica, entro 4 settimane dalla prima dose in studio.
4. Tumori maligni primari del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi del sistema nervoso centrale. Gli individui con metastasi cerebrali possono essere arruolati solo se trattati, con metastasi cerebrali non progressive e senza steroidi ad alte dosi (> 20 mg di prednisone o equivalente) per almeno 4 settimane.
5. Storia di allergie note all'ADC o precedente interruzione di un ADC a causa di tossicità correlate al trattamento. Ha ricevuto un precedente trattamento con ADC che includono il carico utile della topoisomerasi I (Topo I) e una storia di trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio.
6. Ha un'infezione incontrollata che richiede l'iniezione endovenosa di antibiotici, antivirali o antifungini.
7. Ha una malattia polmonare clinicamente significativa preesistente (ad esempio, polmonite interstiziale, polmonite, fibrosi polmonare e grave polmonite da radiazioni) o disturbi oculari preesistenti.
8. Malattia intercorrente clinicamente non controllata, inclusa ma non limitata a un'infezione attiva in corso, coagulopatia attiva, malattia cardiovascolare non controllata, malattia immunitaria non controllata, diabete non controllato, versamento pleurico e peritoneale non controllato, malattia psichiatrica che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio e altre malattie mediche gravi che necessitano di terapie sistemiche.
9. Intervallo QT medio corretto a riposo corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) >470 msec ottenuto da ECG a 12 derivazioni in triplicato al basale; utilizzando farmaci concomitanti che potrebbero prolungare l'intervallo QT.
10. Frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% mediante un ecocardiogramma (ECHO) o una scansione di acquisizione multi-gate entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
11. Infezione attiva nota da epatite B (HBV) o epatite C (HCV). Possono essere arruolati portatori cronici di infezione da HBV (HBsAg-positivo, HBV DNA non rilevabile o HBV DNA ≤2500 copie/ml o 500 UI/ml) che ricevono un trattamento profilattico durante lo studio. I partecipanti con una storia di infezione da HCV hanno completato un trattamento antivirale curativo e una carica virale dell'HCV inferiore al limite di quantificazione e sono positivi agli anticorpi dell'HCV ma negativi all'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV a causa del trattamento precedente o della risoluzione naturale.
12. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) non ben controllata. I partecipanti devono essere sottoposti al test per l'HIV prima dell'iscrizione, se richiesto dalle normative locali o dal comitato di revisione istituzionale (IRB)/comitato etico. Per definire un'infezione da HIV (test positivo per gli anticorpi HIV1/2) ben controllata sono necessari tutti i seguenti criteri: carica virale dell'HIV <400 copie/mL, conta delle cellule T CD4+ ≥ 350 cellule/μL, nessuna storia di sindrome da immunodeficienza acquisita -definizione di infezione opportunistica negli ultimi 12 mesi e carica virale stabile per almeno 4 settimane con gli stessi farmaci retrovirali anti-HIV.
13. I soggetti che provengono da aree endemiche (fare riferimento all'elenco dei paesi ad alto carico di tubercolosi dell'OMS, la Cina è un'area endemica) saranno sottoposti a screening specifico per la tubercolosi con qualsiasi test disponibile. Sono esclusi i soggetti con tubercolosi attiva. I soggetti che hanno ricevuto la vaccinazione con bacillo Calmette-Guerin possono avere un risultato falso positivo del test del derivato proteico purificato (PPD). Questi soggetti sono idonei se hanno un risultato negativo del test di rilascio dell'interferone gamma (IGRA).
14. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
15. Presenta tossicità irrisolte derivanti da precedenti terapie antitumorali, definite come tossicità (diverse da alopecia e anemia) non ancora risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) del National Cancer Institute versione 5.0, ≤ Grado 1 o basale. Nota: i partecipanti possono essere arruolati con tossicità cronica e stabile di Grado 2 (definita come nessun peggioramento a > Grado 2 per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento/randomizzazione e gestita con il trattamento standard) che lo sperimentatore ritiene correlata alla precedente terapia antitumorale, a seguito discussione con il monitor medico dello Sponsor, come quanto segue: neuropatia indotta da chemioterapia di grado 2, ipotiroidismo, iperglicemia.
16. Le donne in gravidanza o in allattamento o che intendono rimanere incinte durante la partecipazione allo studio non sono idonee a partecipare.
17. I partecipanti con potenziale riproduttivo rifiutano di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante la partecipazione allo studio ed entro 7 mesi per le donne (e 4 mesi per i maschi) dopo la somministrazione dell'ultima dose.
18. Partecipanti che hanno assunto farmaci o alimenti che possono inibire o indurre fortemente l'isoenzima del citocromo P450 (CYP), CYP3A4/5 entro 2 settimane prima della prima dose di DM002 o entro 5 emivite, a seconda di quale periodo sia più lungo.