Un estudio de DM002 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión comunes (Parte 1 y Parte 2)

1. Los sujetos deben tener la capacidad de comprender y estar dispuestos a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
2. Los sujetos deben tener ≥18 años de edad al momento de firmar el formulario de consentimiento informado.
3. Los sujetos deben tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.
4. Tiene una esperanza de vida de ≥3 meses.

5. Los participantes deben cumplir con los siguientes valores de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

   Nota: No se permite la administración de transfusiones (glóbulos rojos o plaquetas) o factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) dentro de las 2 semanas previas a las evaluaciones de laboratorio en la selección.

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10⁹/L;
   • Recuento de plaquetas ≥100 × 10⁹/L;
   • Hemoglobina ≥9 g/dL;
   • Aclaramiento de creatinina calculado (CrCL) >60 ml/min (ecuación de Cockroft-Gault);
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN;
   • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3,0 × límite superior normal (LSN), si hay metástasis hepáticas, ≤5 × LSN;
   • Relación normalizada internacional (INR) <2,0, y tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o PTT activado (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN, excepto para los participantes que reciben terapia anticoagulante con derivados antivitamina K que deben tener un tiempo de protrombina/INR dentro de rango terapéutico que el investigador considere apropiado.
6. Tiene una enfermedad medible según RECIST versión 1.1.
7. Los participantes deben proporcionar muestras de tejido tumoral obtenidas en los 3 años anteriores para la medición de MUC1 y/o HER3 y otros biomarcadores. A aquellos sujetos que no puedan proporcionar muestras de tejido se les alentará (pero no será obligatorio) a someterse a una biopsia si el riesgo es manejable. Si la biopsia no es posible, se deberá informar al patrocinador para la inscripción.

Criterios de exclusión:

1. Los sujetos tienen otra neoplasia maligna invasiva activa dentro de los 5 años, con las siguientes excepciones y notas:

   1. Se permiten antecedentes de neoplasia maligna no invasiva, como cáncer de cuello uterino in situ, melanoma in situ o carcinoma ductal in situ de mama que esté en remisión completa 5 años después del tratamiento con intención curativa.
   2. Neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (como el cáncer de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente y el cáncer de próstata localizado).
2. Actual o antecedentes de una neoplasia maligna hematológica.
3. Terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal, terapia dirigida, terapia biológica u otras terapias contra el cáncer, excepto hormonas para el hipotiroidismo o terapia de reemplazo de estrógenos, análogos antiestrógenos, agonistas necesarios para suprimir los niveles séricos de testosterona) dentro de los 28 días o 5 semividas, la que sea más corta, antes de la primera dosis del estudio. Radioterapia con un campo amplio de radiación dentro de los 28 días, o radioterapia con un campo limitado de radiación para paliación dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del estudio. Cirugía mayor, distinta de la cirugía de diagnóstico, dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del estudio.
4. Neoplasias malignas primarias del sistema nervioso central (SNC) o metástasis en el SNC. Las personas con metástasis cerebrales pueden inscribirse solo si están tratadas, tienen metástasis cerebrales no progresivas y no reciben esteroides en dosis altas (>20 mg de prednisona o equivalente) durante al menos 4 semanas.
5. Historial de alergias conocidas al ADC o interrupción previa de un ADC debido a toxicidades relacionadas con el tratamiento. Ha recibido tratamiento previo con ADC que incluyen carga útil de topoisomerasa I (Topo I) e historial de tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.
6. Tiene una infección no controlada que requiere inyección intravenosa de antibióticos, antivirales o antifúngicos.
7. Tiene enfermedades pulmonares clínicamente significativas preexistentes (p. ej., neumonía intersticial, neumonitis, fibrosis pulmonar y neumonitis por radiación grave) o trastornos oculares preexistentes.
8. Enfermedad intercurrente clínicamente no controlada, que incluye, entre otras, una infección activa en curso, coagulopatía activa, enfermedad cardiovascular no controlada, enfermedad inmune no controlada, diabetes no controlada, derrame pleural y peritoneal no controlado, enfermedad psiquiátrica que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio y otras enfermedades médicas graves. que requieren terapias sistémicas.
9. Intervalo QT medio corregido en reposo corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms obtenido de ECG de 12 derivaciones por triplicado al inicio del estudio; usar medicamentos concomitantes que prolongarían el intervalo QT.
10. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50% mediante un ecocardiograma (ECHO) o una exploración de adquisición múltiple dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Infección activa conocida por hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC). Se pueden inscribir portadores crónicos de infección por VHB (ADN del VHB indetectable, HBsAg positivo o ADN del VHB ≤2500 copias/ml o 500 UI/ml) que reciban tratamiento profiláctico durante el estudio. Los participantes con antecedentes de infección por VHC que hayan completado el tratamiento antiviral curativo y la carga viral del VHC por debajo del límite de cuantificación y los anticuerpos del VHC positivos pero el ácido ribonucleico (ARN) del VHC negativo debido a tratamiento previo o resolución natural deben ser elegibles.
12. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que no está bien controlada. Los participantes deben hacerse la prueba del VIH antes de la inscripción si así lo exigen las regulaciones locales o la junta de revisión institucional (IRB)/comité de ética. Se requieren todos los siguientes criterios para definir una infección por VIH (prueba de anticuerpos VIH1/2 positiva) que está bien controlada: carga viral del VIH <400 copias/mL, recuento de células T CD4+ ≥350 células/μL, sin antecedentes de síndrome de inmunodeficiencia adquirida -definir infección oportunista en los últimos 12 meses y carga viral estable durante al menos 4 semanas con los mismos medicamentos retrovirales contra el VIH.
13. Los sujetos que provienen de áreas endémicas (consulte la lista de países con alta carga de tuberculosis de la OMS, China es un área endémica) serán examinados específicamente para detectar tuberculosis con cualquier prueba disponible. Se excluyen los sujetos con tuberculosis activa. Los sujetos que han recibido la vacuna del bacilo de Calmette-Guérin pueden tener un resultado falso positivo en la prueba de derivado de proteína purificada (PPD). Estos sujetos son elegibles si tienen un resultado negativo del ensayo de liberación de interferón gamma (IGRA).
14. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
15. Tiene toxicidades no resueltas de terapias anticancerígenas anteriores, definidas como toxicidades (distintas de la alopecia y la anemia) aún no resueltas según los Criterios de terminología común para eventos adversos (NCI-CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer versión 5.0, ≤ Grado 1 o valor inicial. Nota: Los participantes pueden inscribirse con toxicidades crónicas y estables de Grado 2 (definidas como sin empeoramiento a >Grado 2 durante al menos 3 meses antes de la inscripción/aleatorización y manejadas con el tratamiento estándar) que el investigador considere relacionadas con una terapia anticancerígena previa, siguiendo discusión con el monitor médico del Patrocinador, como por ejemplo: neuropatía de grado 2 inducida por quimioterapia, hipotiroidismo, hiperglucemia.
16. Las mujeres que estén embarazadas o amamantando o que tengan la intención de quedar embarazadas durante la participación en el estudio no son elegibles para participar.
17. Los participantes que tienen potencial reproductivo se niegan a utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante la participación del estudio y dentro de los 7 meses para las mujeres (y 4 meses para los hombres) después de la última administración de la dosis.
18. Participantes que tomaron medicamentos o alimentos que pueden inhibir o inducir fuertemente la isoenzima del citocromo P450 (CYP), CYP3A4/5 dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de DM002 o dentro de las 5 vidas medias, lo que sea más largo.