Ph1b/2 dosis-eskaleringsundersøgelse af entinostat med Pembrolizumab i NSCLC med ekspansionskohorter i NSCLC, melanom og kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

Patienter med NSCLC:

1. Har histologisk eller patologisk bekræftet recidiverende/metastatisk NSCLC.
2. Hvis har adenocarcinom, der kræves tidligere testet for anaplastisk lymfom kinase (ALK) omlejringer og epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) mutationer, med resultater tilgængelige for indsamling i denne undersøgelse, og, hvis positive, er blevet behandlet med tidligere EGFR eller ALK terapi.
3. Modtaget mindst 1 kemoterapeutisk regime i avanceret/metastatisk indstilling og oplevet dokumenteret, utvetydigt progressiv sygdom ved enten RECIST 1.1 eller klinisk vurdering.

4. Patienter med NSCLC indskrevet i kohorte 1 af ekspansionsfasen bør ikke tidligere have været behandlet med et PD-1/PD-L1-blokerende antistof

   Patienter i ekspansionsfasen, kohorte 2 og 3:

5. Tidligere behandlet med et PD-1/PD-L1-blokerende antistof og oplevet dokumenteret, utvetydig radiografisk progression af sygdommen ved irRECIST eller lignende kriterier under eller inden for 12 uger efter sidste dosis af en sådan behandling. Patienterne skal have modtaget mindst 6 ugers PD-1/PD-L1-behandling for kohorte 3.

   Patienter med melanom:

6. Udover tidligere at være blevet behandlet med et PD-1/PD-L1-blokerende antistof (inklusion #5), har en histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af inoperabelt eller metastatisk melanom og oplevet en utvetydig progressiv sygdom under behandling med en BRAF-hæmmer hvis BRAF V600 mutationspositiv. Behandling med BRAF-hæmmer kan forekomme EFTER behandling med checkpoint-hæmmeren.

   Patienter i ekspansionsfase, kohorte 4 (kolorektal cancer):

7. Modtaget mindst 1 kemoterapeutisk regime i avanceret/metastatisk indstilling og oplevet dokumenteret, utvetydigt progressiv sygdom ved enten RECIST 1.1 eller klinisk vurdering. Skal have dokumenteret mismatch reparationsdygtig tyktarmskræft som bestemt af enten immunhistokemi for mismatch reparationsproteiner eller PCR-baseret funktionel mikrosatellit-ustabilitet. Patienter med kolorektal cancer indskrevet i kohorte 4 bør ikke tidligere have været behandlet med et PD-1/PD-L1-blokerende antistof (dvs. pembrolizumab, nivolumab, MEDI36MEDI4376 eller GNE PDL1 [MPDL3280A])

   Alle patienter:

8. 18 år eller ældre den dag, der gives skriftligt informeret samtykke.
9. Hvis der har hjernemetastaser, skal den have stabil neurologisk status efter lokal behandling i mindst 4 uger uden brug af steroider eller på en stabil eller faldende dosis på ≤10 mg daglig prednison (eller tilsvarende), og skal være uden neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evaluering af neurologiske og andre bivirkninger.

10. Bevis for lokalt tilbagevendende eller metastatisk sygdom baseret på billeddiagnostiske undersøgelser inden for 28 dage før den første lægemiddeldosis i undersøgelsen:

    • Mindst 1 målbar læsion ≥20 mm ved konventionelle teknikker eller ≥10 mm ved spiral-CT-scanning eller MRI, med den sidste billeddannelse udført inden for 28 dage før den første studielægemiddeldosis. Hvis der kun er 1 målbar læsion, og den er lokaliseret i tidligere bestrålet felt, skal den have vist utvetydig progression ifølge RECIST, version 1.1.
11. Hvis du modtager strålebehandling, har en udvaskningsperiode på 2 uger efter afslutning af behandlingen før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet og fortsætter med at have mindst 1 målbar læsion i henhold til ovenstående kriterium.
12. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1.
13. Har acceptable, anvendelige laboratorieparametre.
14. Kvindelige forsøgspersoner må ikke være gravide.
15. Hvis en mand, accepterer at bruge en passende præventionsmetode
16. Oplevet opløsning af toksiske virkning(er) af den seneste tidligere kemoterapi til grad 1 eller mindre (undtagen alopeci). Hvis patienten har gennemgået større operationer eller strålebehandling på >30 Gy, skal de være kommet sig over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen.
17. Er villig til at få friske tumorprøver indsamlet under screening og på andre tidspunkter, der er udpeget som obligatoriske i henhold til skemaet for undersøgelsesvurderinger.
18. Kunne forstå og give skriftligt informeret samtykke og overholde undersøgelsesprocedurer.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, er ikke berettiget til at deltage i undersøgelsen:

1. Diagnose af immundefekt eller modtagelse af systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter samråd med sponsoren.
2. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
3. Anamnese med interstitiel lungesygdom (ILD).
4. Allergi over for benzamid eller inaktive komponenter i entinostat.
5. Anamnese med allergi over for aktive eller inaktive ingredienser i pembrolizumab eller svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab.

6. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker, herunder, men ikke begrænset til:

   • Myokardieinfarkt eller arterielle tromboemboliske hændelser inden for 6 måneder før baseline eller svær eller ustabil angina, New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV sygdom eller et QTc-interval > 470 msek.
   • Ukontrolleret hjertesvigt eller hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus eller ukontrolleret systemisk infektion.
   • En anden kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling (undtagen tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom, pladecelle i huden, cervikal intraepitelial neoplasi [CIN]/cervikal carcinom in situ eller melanom in situ eller duktalt carinom in situ i brystet) . Tidligere kræftsygdomme er tilladt, så længe der ikke er nogen aktiv sygdom inden for de foregående 5 år.
   • Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
   • Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
   • Kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller carcinomatøs meningitis.

   Bemærk: Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse [ved brug af den identiske billeddannelsesmodalitet for hver vurdering, enten MR- eller CT-scanning] i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og bruger ikke steroider i mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller har en stabil eller faldende dosis på ≤10 mg dagligt prednison (eller tilsvarende). Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.

7. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene til undersøgelsen.
8. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
9. Modtog en levende virusvaccination inden for 30 dage efter den første dosis af behandlingen.
10. Tidligere anti-cancer monoklonalt antistof (mAb) inden for 4 uger før baseline eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤grad 1 eller ved baseline) fra AE'er på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.

11. Forudgående kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før studiets baseline, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤grad 1 eller ved baseline) fra AE'er på grund af et tidligere administreret middel.

    Bemærk: Patienter med ≤Grade 2 neuropati eller ≤Grade 2 alopeci er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.

    Bemærk: Hvis patienten har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen.

12. Modtaget transfusion af blodprodukter (inklusive blodplader eller røde blodlegemer) eller administration af kolonistimulerende faktorer (inklusive granulocyt-koloni-stimulerende faktor [G-CSF], granulocyt makrofag-koloni-stimulerende faktor [GM-CSF] eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
13. Modtager i øjeblikket behandling med ethvert andet middel, der er opført på listen over forbudte lægemidler, såsom valproinsyre eller andre systemiske kræftmidler inden for 14 dage efter den første dosis af behandlingen.
14. Hvis en kvinde, er gravid, ammer eller forventer at blive gravid, eller hvis en mand, forventer at blive far til børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
15. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
16. Kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen-reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. hepatitis C virus ribonukleinsyre [kvalitativ]).
17. For CRC-ekspansionskohorte, ingen tidligere historie med ondartet tarmobstruktion, der krævede hospitalsindlæggelse i de 6 måneder før indskrivning
18. For CRC-ekspansionskohorten, ingen historie med ukontrolleret ascites, defineret som symptomatisk ascites og/eller gentagne paracenteser for symptomkontrol inden for de seneste 3 måneder