Eine offene klinische Dosiseskalationsstudie der Phase I/II mit CPI-613 in Kombination mit Gemcitabin bei Krebspatienten

Einschlusskriterien:

• Für die Stadien 1 und 2 der Studie histologisch dokumentiertes nicht resezierbares primäres oder metastasiertes Karzinom der Bauchspeicheldrüse, Stadium II-IV, diagnostiziert innerhalb der letzten 8 Wochen, das mit Gemcitabin als Monotherapie mit 1000 mg/m^2 einmal behandelt werden soll wöchentlich für 3 Wochen, Wiederholung des Zyklus alle 4 Wochen. Für Phase 1, aber nicht für Phase 2 der Studie umfassen die Patienten auch Patienten mit histologisch dokumentiertem, nicht resezierbarem primärem oder metastasiertem Karzinom mit Ausnahme des Pankreaskarzinoms (z. B. Blasenkrebs, NSCLC und Gallengangskrebs), die mit Gemcitabin als behandelt werden sollen Einzelwirkstoff mit 1000 mg/m^2 einmal wöchentlich für 3 Wochen, Wiederholung des Zyklus alle 4 Wochen, unabhängig davon, ob Gemcitabin als Zweit-, Dritt- oder Viertlinienbehandlung verwendet wird.
• Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ist 0-2.
• Erwartetes Überleben > 2 Monate.
• 18-70 Jahre beiderlei Geschlechts
• Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen vor der Menopause oder nicht chirurgisch steril) müssen während der Studie anerkannte Verhütungsmethoden anwenden (Abstinenz, Intrauterinpessar [IUP], orale Kontrazeptiva oder Doppelbarrieresystem) und ein negatives Ergebnis aufweisen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin innerhalb von 1 Woche vor Behandlungsbeginn.
• Fruchtbare Männer müssen während der Studie wirksame Verhütungsmethoden anwenden, es sei denn, es liegt eine Dokumentation der Unfruchtbarkeit vor.
• Keine Strahlentherapie, Behandlung mit zytotoxischen Mitteln oder Chemotherapeutika (außer CPI-613) oder Behandlung mit biologischen Mitteln innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung mit CPI-613. Seit einer vorangegangenen Operation oder Hormontherapie müssen mindestens 2 Wochen vergangen sein. Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten Toxizitäten einer vorherigen Behandlung mit zytotoxischen Arzneimitteln, Strahlentherapie oder anderen Antikrebsmodalitäten erholt haben (wie vor der letzten Behandlung festgestellter Ausgangszustand). Patienten mit anhaltenden, stabilen chronischen Toxizitäten von einer vorherigen Behandlung ≤Grad 1 sind geeignet, müssen aber als solche dokumentiert werden.

• Laborwerte ≤2 Wochen müssen sein:

  • Angemessene hämatologische (weiße Blutkörperchen [WBC] ≥3500 Zellen/mm^3 oder ≥3,5 bil/l; Thrombozytenzahl ≥150.000 Zellen/mm^3 oder ≥150 bil/l; absolute Neutrophilenzahl [ANC] ≥1500 Zellen/mm3 oder ≥1,5 bil/L und Hämoglobin ≥9 g/dL oder ≥90 g/L).
  • Angemessene Leberfunktion (Aspartat-Aminotransferase [AST/SGOT] ≤ 3 x obere Normalgrenze [UNL], Alanin-Aminotransferase [ALT/SGPT] ≤ 3 x UNL (≤ 5 x UNL, wenn Lebermetastasen vorhanden sind), Bilirubin ≤ 3 x UNL).
  • Angemessene Nierenfunktion (Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dl oder 177 µmol/l).
  • Angemessene Gerinnung (International Normalized Ratio oder INR muss ≤ 1,5 sein)
• Keine Hinweise auf eine aktive Infektion und keine schwerwiegende Infektion innerhalb des letzten Monats.
• Geistig kompetent, verständnisfähig und bereit, die Einwilligungserklärung zu unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit Gemcitabin
• Schwere medizinische Erkrankung, wie schwere Herzerkrankung (z. symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder Klasse III oder IV der New York Heart Association) oder schwere schwächende Lungenerkrankung, die möglicherweise das Toxizitätsrisiko des Patienten erhöhen würde.
• Patienten mit aktivem Zentralnervensystem (ZNS) oder Epiduraltumor.
• Jede aktive unkontrollierte Blutung und alle Patienten mit einer Blutungsdiathese (z. B. aktive Magengeschwüre).
• Schwangere Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden (weil das teratogene Potenzial von CPI-613 unbekannt ist).
• Stillende Weibchen.
• Fruchtbare Männer, die während der Studienzeit keine Verhütungsmethoden anwenden wollten.
• Lebenserwartung weniger als 2 Monate.
• Alle Zustände oder Anomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit der Patienten gefährden könnten.
• Nicht willens oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen zu befolgen.
• Dyspnoe bei geringer bis mäßiger Anstrengung. Patienten mit großen Pleura-, Perikard- oder Peritonealergüssen.
• Aktive Herzerkrankung einschließlich Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, symptomatische koronare Herzkrankheit, medikamentöse Arrhythmien oder symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz.
• Albumin <2,5 g/dl oder <25 g/l.
• Anzeichen einer aktiven Infektion oder einer schweren Infektion innerhalb des letzten Monats.
• Patienten mit bekannter HIV-Infektion.
• Patienten, die innerhalb der letzten 4 Wochen vor Beginn der CPI-613-Behandlung eine andere Standard- oder Prüfbehandlung für ihren Krebs oder einen anderen Prüfwirkstoff für eine beliebige Indikation erhalten haben.
• Patienten, die in den letzten 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit CPI-613 eine Immuntherapie jeglicher Art erhalten haben.
• Erfordernis einer sofortigen palliativen Behandlung jeglicher Art, einschließlich einer Operation.
• Patienten, die in den letzten 6 Monaten eine Chemotherapie mit Stammzellenunterstützung erhalten haben.
• Eine deutliche Verlängerung des QT/QTc-Intervalls zu Studienbeginn (z. B. wiederholtes Auftreten eines QTc-Intervalls > 470 ms)
• Eine Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms)
• Frühere illegale Drogenabhängigkeit.
• Alle Zustände oder Anomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden könnten.