Uno studio clinico di fase I/II in aperto con aumento della dose di CPI-613 in combinazione con gemcitabina in pazienti oncologici

Criterio di inclusione:

• Per gli stadi 1 e 2 dello studio, carcinoma primario o metastatico del pancreas non resecabile documentato istologicamente, stadio II-IV, diagnosticato nelle ultime 8 settimane, destinato a essere trattato con gemcitabina in monoterapia a 1000 mg/m^2 una volta settimanalmente per 3 settimane ripetendo il ciclo ogni 4 settimane. Per lo Stadio 1 ma non per lo Stadio 2 dello studio, i pazienti includono anche quelli con carcinoma primario o metastatico non resecabile documentato istologicamente diverso dal carcinoma pancreatico (ad es. singolo agente a 1000 mg/m^2 una volta alla settimana per 3 settimane ripetendo il ciclo ogni 4 settimane, indipendentemente dal fatto che Gemcitabina sia utilizzata come trattamento di seconda, terza o quarta linea.
• Lo stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) è 0-2.
• Sopravvivenza attesa >2 mesi.
• 18-70 anni di entrambi i sessi
• Le donne in età fertile (ovvero donne in pre-menopausa o non sterili chirurgicamente) devono utilizzare metodi contraccettivi accettati (astinenza, dispositivo intrauterino [IUD], contraccettivo orale o dispositivo a doppia barriera) durante lo studio e devono avere un risultato negativo test di gravidanza su siero o urina entro 1 settimana prima dell'inizio del trattamento.
• Gli uomini fertili devono praticare metodi contraccettivi efficaci durante lo studio, a meno che non esista documentazione di infertilità.
• Nessuna radioterapia, trattamento con agenti citotossici o agenti chemioterapici (eccetto CPI-613) o trattamento con agenti biologici nelle 2 settimane precedenti il ​​trattamento con CPI-613. Devono essere trascorse almeno 2 settimane da qualsiasi precedente intervento chirurgico o terapia ormonale. I pazienti devono essersi completamente ripresi dalle tossicità acute di qualsiasi trattamento precedente con farmaci citotossici, radioterapia o altre modalità antitumorali (tornati allo stato basale come indicato prima del trattamento più recente). I pazienti con tossicità croniche persistenti e stabili derivanti da un trattamento precedente ≤ Grado 1 sono idonei, ma devono essere documentati come tali.

• I valori di laboratorio ≤2 settimane devono essere:

  • Ematologico adeguato (globuli bianchi [WBC] ≥3500 cellule/mm^3 o ≥3,5 bil/L; conta piastrinica ≥150.000 cellule/mm^3 o ≥150 bil/L; conta assoluta dei neutrofili [ANC] ≥1500 cellule/mm3 o ≥1,5 bil/L ed emoglobina ≥9 g/dL o ≥90 g/L).
  • Funzionalità epatica adeguata (aspartato aminotransferasi [AST/SGOT] ≤3x limite superiore normale [UNL], alanina aminotransferasi [ALT/SGPT] ≤3x UNL (≤5x UNL se sono presenti metastasi epatiche), bilirubina ≤3x UNL).
  • Funzionalità renale adeguata (creatinina sierica ≤2,0 mg/dL o 177 µmol/L).
  • Coagulazione adeguata (l'International Normalized Ratio o INR deve essere ≤1,5)
• Nessuna evidenza di infezione attiva e nessuna infezione grave nell'ultimo mese.
• Mentalmente competente, capacità di comprensione e disponibilità a firmare il modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

• Terapia precedente con gemcitabina
• Malattie mediche gravi, come malattie cardiache significative (ad es. insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, aritmia cardiaca incontrollata o classe III o IV della New York Heart Association) o grave malattia polmonare debilitante, che potrebbero potenzialmente aumentare il rischio di tossicità dei pazienti.
• Pazienti con sistema nervoso centrale attivo (SNC) o tumore epidurale.
• Qualsiasi sanguinamento attivo incontrollato e qualsiasi paziente con diatesi emorragica (ad es. ulcera peptica attiva).
• Donne in gravidanza o donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi affidabili (poiché il potenziale teratogeno di CPI-613 non è noto).
• Femmine in allattamento.
• Uomini fertili non disposti a praticare metodi contraccettivi durante il periodo di studio.
• Aspettativa di vita inferiore a 2 mesi.
• Qualsiasi condizione o anomalia che possa, a giudizio dello sperimentatore, compromettere la sicurezza dei pazienti.
• Non disposto o incapace di seguire i requisiti del protocollo.
• Dispnea con sforzo da minimo a moderato. Pazienti con grandi versamenti pleurici, pericardici o peritoneali.
• Cardiopatia attiva incluso infarto miocardico nei 6 mesi precedenti, malattia coronarica sintomatica, aritmie che richiedono farmaci o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica.
• Albumina <2,5 g/dL o <25 g/L.
• Evidenza di infezione attiva o infezione grave nell'ultimo mese.
• Pazienti con infezione da HIV nota.
• Pazienti che ricevono qualsiasi altro trattamento standard o sperimentale per il loro cancro o qualsiasi altro agente sperimentale per qualsiasi indicazione nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con CPI-613.
• Pazienti che hanno ricevuto immunoterapia di qualsiasi tipo nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio del trattamento con CPI-613.
• Necessità di cure palliative immediate di qualsiasi tipo, compresa la chirurgia.
• Pazienti che hanno ricevuto un regime chemioterapico con supporto di cellule staminali nei 6 mesi precedenti.
• Un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc (ad esempio, esibizione ripetuta di un intervallo QTc >470 ms.)
• Una storia di ulteriori fattori di rischio per torsioni di punta (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo)
• Precedente tossicodipendenza illecita.
• Qualsiasi condizione o anomalia che possa, a giudizio dello sperimentatore, compromettere la sicurezza del paziente.