Otevřená klinická studie fáze I/II s eskalací dávky CPI-613 v kombinaci s gemcitabinem u pacientů s rakovinou

Kritéria pro zařazení:

• Pro stádia 1 a 2 studie histologicky dokumentovaný neresekovatelný primární nebo metastatický karcinom pankreatu, stádium II-IV, diagnostikovaný během posledních 8 týdnů, určený k léčbě gemcitabinem v monoterapii v dávce 1000 mg/m^2 jednou týdně po dobu 3 týdnů opakování cyklu každé 4 týdny. Ve stadiu 1, ale ne ve stadiu 2 studie, pacienti také zahrnují pacienty s histologicky zdokumentovaným neresekabilním primárním nebo metastatickým karcinomem jiným než karcinom pankreatu (např. karcinom močového měchýře, NSCLC a karcinom žlučových cest), kteří mají být léčeni gemcitabinem jako samostatné činidlo v dávce 1000 mg/m^2 jednou týdně po dobu 3 týdnů s opakováním cyklu každé 4 týdny, bez ohledu na to, zda se gemcitabin používá jako léčba druhé, třetí nebo čtvrté linie.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) je 0-2.
• Očekávané přežití > 2 měsíce.
• 18-70 let věku obou pohlaví
• Ženy ve fertilním věku (tj. ženy, které jsou před menopauzou nebo nejsou chirurgicky sterilní) musí během studie používat uznávané metody antikoncepce (abstinence, nitroděložní tělísko [IUD], perorální antikoncepci nebo tělísko s dvojitou bariérou) a musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 1 týdne před zahájením léčby.
• Plodní muži musí během studie používat účinné antikoncepční metody, pokud neexistuje dokumentace neplodnosti.
• Žádná radioterapie, léčba cytotoxickými látkami nebo chemoterapeutickými látkami (kromě CPI-613) nebo léčba biologickými látkami během 2 týdnů před léčbou CPI-613. Od jakékoli předchozí operace nebo hormonální terapie musí uplynout alespoň 2 týdny. Pacienti se musí plně zotavit z akutní toxicity jakékoli předchozí léčby cytotoxickými léky, radioterapií nebo jinými protirakovinnými modalitami (vrácení do výchozího stavu, jak bylo uvedeno před poslední léčbou). Pacienti s přetrvávající stabilní chronickou toxicitou z předchozí léčby ≤ 1. stupně jsou způsobilí, ale musí být jako takoví zdokumentováni.

• Laboratorní hodnoty ≤ 2 týdny musí být:

  • Adekvátní hematologické (bílé krvinky [WBC] ≥ 3500 buněk/mm^3 nebo ≥3,5 bil/l; počet krevních destiček ≥150 000 buněk/mm^3 nebo ≥150 bil/l; absolutní počet neutrofilů [ANC] ≥1500 buněk/mm3 nebo ≥1,5 bil/l a hemoglobin ≥9 g/dl nebo ≥90 g/l).
  • Přiměřená funkce jater (aspartátaminotransferáza [AST/SGOT] ≤ 3x horní normální limit [UNL], alanin aminotransferáza [ALT/SGPT] ≤ 3x UNL (≤ 5x UNL, pokud jsou přítomny jaterní metastázy), bilirubin ≤ 3x UNL).
  • Přiměřená funkce ledvin (sérový kreatinin ≤ 2,0 mg/dl nebo 177 µmol/L).
  • Adekvátní koagulace (mezinárodní normalizovaný poměr nebo INR musí být ≤ 1,5)
• Žádný důkaz aktivní infekce a žádná závažná infekce za poslední měsíc.
• Duševní způsobilost, schopnost porozumět a ochota podepsat formulář informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba gemcitabinem
• Závažné zdravotní onemocnění, jako je závažné srdeční onemocnění (např. symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nekontrolovaná srdeční arytmie nebo třída III nebo IV podle New York Heart Association), nebo těžké vysilující plicní onemocnění, které by potenciálně zvýšilo riziko toxicity u pacientů.
• Pacienti s aktivním centrálním nervovým systémem (CNS) nebo epidurálním nádorem.
• Jakékoli aktivní nekontrolované krvácení a všichni pacienti s krvácivou diatézou (např. aktivní peptický vřed).
• Těhotné ženy nebo ženy ve fertilním věku, které nepoužívají spolehlivé prostředky antikoncepce (protože teratogenní potenciál CPI-613 není znám).
• Kojící samice.
• Plodní muži neochotní používat antikoncepční metody během období studie.
• Předpokládaná délka života méně než 2 měsíce.
• Jakýkoli stav nebo abnormalita, která může podle názoru zkoušejícího ohrozit bezpečnost pacientů.
• Neochota nebo neschopnost dodržovat požadavky protokolu.
• Dušnost s minimální až střední námahou. Pacienti s velkými pleurálními, perikardiálními nebo peritoneálními výpotky.
• Aktivní srdeční onemocnění včetně infarktu myokardu během předchozích 6 měsíců, symptomatické onemocnění koronárních tepen, arytmie vyžadující léčbu nebo symptomatické městnavé srdeční selhání.
• Albumin <2,5 g/dl nebo <25 g/l.
• Důkaz aktivní infekce nebo závažné infekce během posledního měsíce.
• Pacienti se známou infekcí HIV.
• Pacienti, kteří v posledních 4 týdnech před zahájením léčby CPI-613 dostávají jakoukoli jinou standardní nebo hodnocenou léčbu rakoviny nebo jakoukoli jinou zkoumanou látku pro jakoukoli indikaci.
• Pacienti, kteří podstoupili imunoterapii jakéhokoli typu během posledních 4 týdnů před zahájením léčby CPI-613.
• Požadavek okamžité paliativní léčby jakéhokoli druhu včetně chirurgického zákroku.
• Pacienti, kteří v předchozích 6 měsících dostávali chemoterapeutický režim s podporou kmenových buněk.
• Výrazné základní prodloužení QT/QTc intervalu (např. opakovaná expozice QTc intervalu > 470 ms)
• Anamnéza dalších rizikových faktorů pro torsade de pointes (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu)
• Předchozí nelegální drogová závislost.
• Jakýkoli stav nebo abnormalita, která může podle názoru zkoušejícího ohrozit bezpečnost pacienta.