Ph-I-Studie mit NAM-NK-Zellen und IL-2 für erwachsene Patienten mit MM und NHL

Kriterien für die Patienteneinbeziehung:

• ≥18 bis ≤70 Jahre alt

• Erfüllt eines der folgenden Krankheitskriterien:

  • Multiples Myelom (MM), das eine der folgenden Bedingungen erfüllt:

    • Rückfall/refraktäre Erkrankung nach zwei Therapielinien, darunter ein Proteasom-Inhibitor (Bortezomib, Carfilzomib oder Ixazomib) und ein immunmodulatorisches Medikament (Thalidomid, Lenalidomid oder Pomalidomid)
    • rezidivierende Erkrankung zwischen 2 und 18 Monaten nach der 1. autologen Stammzelltransplantation,
    • Rückfall der Erkrankung mindestens 4 Monate nach der allogenen Stammzelltransplantation ohne Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung und ohne Verfügbarkeit einer Spender-Lymphozyten-Infusion
    • messbare Krankheit, definiert als Serum-IgG-, A-, MM-M-Protein ≥ 0,5 g/dl oder Serum-IgD-M-Protein ≥ 0,5 g/dl oder Urin-M-Protein ≥ 200 mg/24 Stunden
    • mindestens 4 Wochen seit der Plasmapherese
    • mindestens 3 Tage zwischen der letzten Kortikosteroidgabe und dem Beginn der Studienbehandlung

  • CD20-positives B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

    • Die CD20-Expression wurde durch Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie bestätigt und erfüllt eine oder mehrere der folgenden Bedingungen:

      • Hinweise auf eine rezidivierende/refraktäre Erkrankung, bei der die konventionelle Therapie versagt hat und Studien mit höherer Priorität fehlgeschlagen/nicht zugelassen/abgelehnt wurden,
      • Rückfall der Erkrankung mindestens 60 Tage nach der autologen Stammzelltransplantation
      • Rückfall der Erkrankung mindestens 4 Monate nach der allogenen Stammzelltransplantation ohne Anzeichen einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung und ohne Verfügbarkeit einer Spender-Lymphozyten-Infusion
      • hat eine messbare Erkrankung mit einem Durchmesser von mehr als 1,5 cm
• HLA-haploidentischer oder nicht übereinstimmender verwandter Spender (im Alter von 12 bis 70 Jahren) mit Spender-/Empfänger-Übereinstimmung basierend auf einem Minimum an DNA-basierter Klasse-I-Typisierung mit mittlerer Auflösung des A- und B-Locus (mindestens 2/4 Klasse-I-Allel) und Abwesenheit von Empfänger-Anti-HLA-Antikörper gegen ausgewählten Spender
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 60 % – Anhang III

• Angemessene Organfunktion innerhalb von 14 Tagen nach der Studienregistrierung (30 Tage für Lungen- und Herzuntersuchungen), definiert als:

  • Knochenmark: Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≥ 3000/μL, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/μL, Thrombozytenzahl ≥ 75.000/μL und Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl – kann entfallen, wenn Anomalien krankheitsbedingt sind damit verbundene Knochenmarksbeteiligung
  • Nieren: Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel
  • Leber: ALT oder AST ≤ 3 x Obergrenze des institutionellen Normalwerts (ULN), Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN
  • Lungenfunktion: Sauerstoffsättigung ≥ 90 % der Raumluft. Bei symptomatischer oder bekannter Beeinträchtigung ist eine Lungenfunktion ≥ 50 % korrigierter DLCO und FEV1 erforderlich
  • Herzfunktion: LVEF ≥ 40 %, keine unkontrollierte Angina, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems
  • Kalzium (nur MM): Korrigierter Kalziumwert < 11,5 mg/dl innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung
• Kann mindestens 3 Tage vor der NAM-NK-Zell-Infusion auf Prednison oder andere immunsuppressive Medikamente verzichten (mit Ausnahme von Prämedikationen im Rahmen des präparativen Regimes)
• Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Empfängnisverhütung während der Therapie und für 4 Monate nach Abschluss der Therapie zustimmen
• Muss sich von den akuten Auswirkungen der vorherigen Therapie erholt haben – seit der letzten Dosis der Chemotherapie sollten mindestens 2 Wochen vergangen sein
• Freiwillige schriftliche Einwilligung

Ausschlusskriterien für Patienten:

• Aktive, unbehandelte ZNS-Beteiligung
• Chronische lymphatische Leukämie (CLL)/kleines lymphatisches Lymphom (SLL) oder hochgradige Lymphome (Burkittt-Lymphom/lymphoblastisches Lymphom)
• Schwangere oder Stillende – Zu den in dieser Studie verwendeten Wirkstoffen gehören solche, die unter die Schwangerschaftskategorie D fallen – und ein bekanntes teratogenes Potenzial aufweisen. Für den Elotuzumab-Arm: Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung (24 Stunden vor Beginn der Elotuzumab-Therapie) ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.
• Deutliche Grundverlängerung des QT/QTc-Intervalls (z. B. Nachweis eines QTc-Intervalls von mehr als 500 Millisekunden)
• Kriterien der Funktionsklassifizierung der New York Heart Association der Klasse II oder höher (Anhang III) oder schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die wahrscheinlich das Risiko kardialer Komplikationen einer Zytokintherapie erhöhen (z. B. ventrikuläre Tachykardie, häufige ventrikuläre Ektopie oder supraventrikuläre Tachyarrhythmie, die eine chronische Therapie erfordert)
• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert
• Schweres Asthma in der Vorgeschichte, derzeit unter chronischer Medikamenteneinnahme (eine Vorgeschichte von leichtem Asthma, das nur inhalative Steroide erfordert, ist förderfähig)
• Neue oder fortschreitende Lungeninfiltrate im Screening-Röntgen- oder CT-Scan des Brustkorbs, es sei denn, sie wurden von Pulmonary zur Untersuchung freigegeben. Auf eine Infektion zurückzuführende Infiltrate müssen nach einer Woche angemessener Therapie (4 Wochen bei vermuteten oder dokumentierten Pilzinfektionen) stabil sein/sich bessern (mit einer damit verbundenen klinischen Verbesserung).
• Aktive unkontrollierte bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen – alle früheren Infektionen müssen nach optimaler Therapie abgeklungen sein
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der verwendeten Studienwirkstoffe

• Nur für MM-Patienten:

  • Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments“
  • Operation innerhalb von 4 Wochen
  • Chemo innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Melphalan oder monoklonale Antikörper)
• Sie haben innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Prüfpräparate erhalten
• Hoher Titer spenderspezifischer Anti-HLA-Antikörper (MFI >1000)

KRITERIEN FÜR DIE EINBEZIEHUNG DES SPENDERS:

• HLA-haploidentische oder nicht übereinstimmende verwandte Spender/Empfänger-Übereinstimmung basierend auf einem Minimum an DNA-basierter Klasse-I-Typisierung mittlerer Auflösung des A- und B-Locus (mindestens 2/4 Klasse-I-Allel) und dem Fehlen von Empfänger-Anti-HLA-Antikörpern
• 12 bis 70 Jahre alt – Vorrang sollte dem Alter (< 35 Jahre) eingeräumt werden, gefolgt vom HLA-Matching (haploidentischer und, wenn nicht verfügbar, vollständig nicht übereinstimmender Spender).
• Mindestens 40 Kilogramm Körpergewicht
• Im Allgemeinen guter Gesundheitszustand, wie vom bewertenden Arzt festgestellt

• Angemessene Organfunktion definiert als:

  • Hämatologisch: Hämoglobin, Leukozyten, Blutplättchen innerhalb von 10 % der Ober- und Untergrenze des normalen Testbereichs (geschlechtsbasiert für Hämoglobin),
  • Leber: ALT < 2 x Obergrenze des Normalwerts,
  • Nieren: Serumkreatinin < 1,8 mg/dl
• Leistung eines Spender-Screening-Panels für Infektionskrankheiten, einschließlich CMV-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-B-Kernantikörper, Hepatitis-C-Antikörper, HIV-PCR, HIV-½-Antikörper, HTLVA-½-Antikörper, Rapid Plasma (RPR), Treponema, Trypanosoma Cruzi (T. Cruzi), HCV durch NAT, HIV durch NAT und WNV (West-Nil-Virus) durch NAT oder gemäß aktuellem Panel – müssen negativ für HIV und aktive Hepatitis B sein
• Nicht schwanger – Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach der Apherese einen negativen Schwangerschaftstest haben
• Kann und willens, sich einer Apherese zu unterziehen
• Freiwillige schriftliche Einwilligung (unter Verwendung des Einverständnisformulars, wenn der Spender < 18 Jahre alt ist)