Próba Ph I komórek NAM NK i IL-2 dla dorosłych pacjentów z MM i NHL

Kryteria włączenia pacjentów:

• ≥18 do ≤70 lat

• Spełnia jedno z następujących kryteriów chorobowych:

  • Szpiczak mnogi (MM) spełniający jedno z poniższych kryteriów:

    • choroba nawrotowa/oporna po dwóch liniach terapii, w tym inhibitor proteasomu (bortezomib, karfilzomib lub iksazomib) oraz lek immunomodulujący (talidomid, lenalidomid lub pomalidomid)
    • nawrót choroby między 2-18 miesiącem od pierwszego autologicznego przeszczepu komórek macierzystych,
    • nawrót choroby co najmniej 4 miesiące po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych bez objawów aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi i braku dostępności infuzji limfocytów dawcy
    • mierzalna choroba zdefiniowana jako białko M w surowicy IgG, A, M ≥ 0,5 g/dl lub białko M w surowicy IgD ≥ 0,5 g/dl lub białko M w moczu ≥ 200 mg/24 godziny
    • co najmniej 4 tygodnie od plazmaferezy
    • co najmniej 3 dni między podaniem ostatnich kortykosteroidów a rozpoczęciem leczenia badanego leku

  • Chłoniak nieziarniczy CD20-dodatnich komórek B (NHL)

    • Ekspresja CD20 potwierdzona metodą cytometrii przepływowej lub immunohistochemicznej i spełniające co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

      • dowód nawrotu/opornej na leczenie choroby, która zakończyła się niepowodzeniem konwencjonalnej terapii i niepowodzeniem/niekwalifikującymi się/odrzuconymi badaniami o wyższym priorytecie,
      • nawrót choroby co najmniej 60 dni po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych
      • nawrót choroby co najmniej 4 miesiące po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych bez objawów aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi i braku dostępności infuzji limfocytów dawcy
      • ma mierzalną chorobę o średnicy >1,5 cm
• Haploidentyczny lub niedopasowany dawca spokrewniony pod względem HLA (w wieku od 12 do 70 lat) z dopasowaniem dawca/biorca na podstawie typowania klasy I locus A i B na podstawie DNA o minimalnej rozdzielczości pośredniej (co najmniej 2/4 allelu klasy I) i braku przeciwciała anty-HLA biorcy przeciwko wybranemu dawcy
• Stan sprawności Karnofsky'ego ≥ 60% - załącznik III

• Odpowiednia czynność narządów w ciągu 14 dni od rejestracji badania (30 dni w przypadku oceny układu oddechowego i serca) zdefiniowana jako:

  • Szpik kostny: całkowita liczba krwinek białych (WBC) ≥ 3000/μl, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/μl, liczba płytek krwi ≥ 75 000/μl i hemoglobina ≥ 8,0 g/dl - można odstąpić, jeśli nieprawidłowości są spowodowane chorobą powiązane zajęcie szpiku kostnego
  • Nerki: kreatynina ≤ 1,5 mg/dl lub klirens kreatyniny ≥40 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta
  • Wątroba: AlAT lub AspAT ≤ 3 x górna granica normy instytucjonalnej (GGN), bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN
  • Czynność płuc: nasycenie tlenem ≥ 90% w powietrzu pokojowym. W przypadku objawowego lub wcześniej stwierdzonego upośledzenia czynności płuc wymagane jest ≥ 50% skorygowanej DLCO i FEV1
  • Czynność serca: LVEF ≥ 40%, brak niekontrolowanej dławicy piersiowej, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzącego
  • Wapń (tylko MM): Skorygowany poziom wapnia < 11,5 mg/dl w ciągu 2 tygodni przed włączeniem
• Zdolność do odstawienia prednizonu lub innych leków immunosupresyjnych przez co najmniej 3 dni przed infuzją komórek NAM-NK (z wyłączeniem premedykacji według schematu przygotowawczego)
• Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia
• Musi ustąpić po ostrych skutkach wcześniejszej terapii – od ostatniej dawki chemioterapii powinny upłynąć co najmniej 2 tygodnie
• Dobrowolna pisemna zgoda

Kryteria wykluczenia pacjenta:

• Aktywne, nieleczone zajęcie OUN
• Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL)/chłoniak z małych limfocytów (SLL) lub chłoniaki o wysokim stopniu złośliwości (chłoniak Burkitta/chłoniak limfoblastyczny)
• Ciąża lub karmienie piersią — środki stosowane w tym badaniu obejmują te, które należą do kategorii ciąży D — o znanym potencjale teratogennym. Dla ramienia elotuzumabu: kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania (24 godziny przed rozpoczęciem podawania elotuzumabu)
• Znaczne wydłużenie odstępu QT/QTc przed rozpoczęciem badania (np. wykazanie odstępu QTc dłuższego niż 500 milisekund)
• Klasyfikacja czynnościowa klasy II lub wyższej według New York Heart Association (załącznik III) lub poważne zaburzenia rytmu serca, które mogą zwiększać ryzyko powikłań sercowych leczenia cytokinami (np. częstoskurcz komorowy, częsta ektopia komorowa lub tachyarytmia nadkomorowa wymagająca przewlekłego leczenia)
• Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia immunosupresyjnego
• Historia ciężkiej astmy, obecnie na przewlekle przyjmowanych lekach (historia łagodnej astmy wymagającej tylko wziewnych sterydów jest kwalifikowana)
• Nowe lub postępujące nacieki w płucach na prześwietleniu rentgenowskim klatki piersiowej lub tomografii komputerowej klatki piersiowej, o ile nie zostały dopuszczone do badania przez pulmonologa. Nacieki przypisywane zakażeniu muszą być stabilne/poprawiać się (z towarzyszącą poprawą kliniczną) po 1 tygodniu odpowiedniej terapii (4 tygodnie w przypadku domniemanego lub udokumentowanego zakażenia grzybiczego).
• Aktywne, niekontrolowane infekcje bakteryjne, grzybicze lub wirusowe – wszystkie wcześniejsze infekcje musiały ustąpić po zastosowaniu optymalnej terapii
• Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych środków

• Tylko dla pacjentów z MM:

  • Wcześniejsza radioterapia w ciągu 2 tygodni przed podaniem badanego leku”
  • Operacja za 4 tygodnie
  • Chemioterapia w ciągu 3 tygodni (6 tygodni w przypadku melfalanu lub przeciwciał monoklonalnych)
• Otrzymali badane leki w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Wysokie miano swoistych dla dawcy przeciwciał anty-HLA (MFI >1000)

KRYTERIA WŁĄCZENIA DAWCÓW:

• HLA-haploidentyczne lub niedopasowane spokrewnione dopasowanie dawcy/biorcy w oparciu o typowanie klasy I locus A i B na podstawie DNA o minimalnej rozdzielczości pośredniej (co najmniej 2/4 allelu klasy I) i brak przeciwciał anty-HLA biorcy
• Wiek od 12 do 70 lat - Priorytetem powinien być wiek (<35 lat), a następnie dopasowanie HLA (dawca haploidentyczny, a jeśli nie jest dostępny, to w pełni niedopasowany dawca).
• Co najmniej 40 kilogramów masy ciała
• Ogólnie dobry stan zdrowia określony przez oceniającego dostawcę usług medycznych

• Odpowiednia funkcja narządu zdefiniowana jako:

  • Hematologiczne: hemoglobina, leukocyty, płytki w granicach 10% górnej i dolnej granicy normy (w zależności od płci dla hemoglobiny),
  • Wątroba: AlAT < 2 x górna granica normy,
  • Nerki: kreatynina w surowicy < 1,8 mg/dl
• Wyniki panelu przesiewowego dawcy w kierunku choroby zakaźnej, w tym przeciwciała CMV, antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciała rdzeniowe zapalenia wątroby typu B, przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, PCR na HIV, przeciwciała na HIV ½, przeciwciała na HTLVA ½, szybkie osocze (RPR), treponema, Trypanosoma Cruzi (T. Cruzi), HCV przez NAT, HIV przez NAT i WNV (wirus Zachodniego Nilu) przez NAT lub według aktualnego panelu - musi być ujemny w kierunku HIV i aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B
• Nieciężarne - kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni od aferezy
• Zdolny i chętny do poddania się aferezie
• Dobrowolna pisemna zgoda (przy użyciu formularza zgody, jeśli dawca < 18 lat)