Beziehung zwischen Mitochondrien und Mikrobiota

Hintergrund Mitochondriale Erkrankungen sind eine wichtige Gruppe erblicher neurometabolischer Erkrankungen, die ausnahmslos eine Beteiligung mehrerer Organe aufweisen, unerbittlich fortschreiten und zu einer erheblichen Morbidität und Mortalität führen. Sie können sich als diskrete klinische Syndrome wie mitochondriale Enzephalomyopathie, Laktatazidose und Schlaganfall-ähnliche Episoden (MELAS), chronische und progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO) und maternal vererbte Taubheit und Diabetes (MIDD) oder häufiger mit einem breiten überlappenden Spektrum manifestieren von klinischen Merkmalen, einschließlich hypertropher Kardiomyopathie und gastrointestinaler (GI) Dysmotilität. Symptome, die sich aus gastrointestinaler (GI) Dysmotilität bei Patienten mit mitochondrialer Erkrankung ergeben, werden zunehmend erkannt und umfassen häufig Dysphagie, Bauchschmerzen, aufgeblähten Bauch, bakterielle Überwucherung, Verstopfung und in schweren Fällen eine intestinale Pseudoobstruktion, die einem akuten chirurgischen Abdomen vortäuscht. Die hohe Inzidenz davon wurde kürzlich bestätigt, als wir 86 mitochondriale Patienten zu GI-Symptomen befragten. Bei 65 % der Patienten traten gastrointestinale Dysmotilitätssymptome auf, darunter Verstopfung, frühes Sättigungsgefühl, Bauchschmerzen und aufgeblähter Bauch (Veröffentlichung in Vorbereitung). Obwohl die vorgeschlagenen pathologischen Mechanismen, die der Entwicklung von GI-Dysmotilität zugrunde liegen, vielfältig bleiben, umfassen mögliche Mechanismen eine mitochondriale Dysfunktion der glatten Muskulatur innerhalb des GI-Trakts und eine viszerale Myopathie. Darüber hinaus wurden Bakterien im Magen-Darm-Trakt, die als „Darm-Mikrobiota“ bezeichnet werden, ebenfalls als Schlüsselfaktor für die Dysmotilität des Magen-Darm-Trakts identifiziert.

Begründung Bis heute gibt es nur wenige wirksame Behandlungen für Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen, und die verfügbaren sind überwiegend unterstützender Natur, ohne nachgewiesene Wirksamkeit der Behandlung und mit unzureichendem Verständnis der Zusammenhänge zwischen Darmmikrobiota, mitochondrialen Erkrankungen, GI-Dysmotilität und Patientengesundheit und -qualität Leben. Zu den Behandlungen gehören verschiedene Antibiotika und Abführmittel, die generisch und nicht krankheitsspezifisch sind. Langzeitwirkungen von Arzneimitteln sind unbekannt, und die Auswirkungen, die diese auf den Magen-Darm-Trakt und die Darmmikrobiota bei mitochondrialen Erkrankungen haben, sind derzeit unbekannt. Es ist wichtig, unterstützende therapeutische Strategien zu optimieren und neue Modalitäten zu entwickeln, um das klinische Management zu verbessern. Obwohl Fortschritte in der Technologie heute mehr biologische Informationen als je zuvor liefern, übersteigen die Komplexität und das Volumen der generierten Daten die Fähigkeit, diese Informationen zu analysieren, zu interpretieren und in das klinische Management zurückzuübersetzen, was die Notwendigkeit unterstreicht, die klinischen Analysefähigkeiten zu verbessern. Die Verwendung von Bioinformatik und Computerbiologie zur Kombination von Metagenomdaten in Bezug auf die Darmmikrobiota und Metadaten (Patientenmerkmale; Phänotyp/Genotyp) ist ein Ansatz, um zu identifizieren und vorherzusagen, welche Faktoren wie Medikamente, Phänotyp und Genotyp eine Dysbiose der Darmmikrobiota induzieren.

Die Aufklärung der Komplexität und Funktionsweise der Darmmikrobiota bei mitochondrialen Erkrankungen bietet einen einzigartigen Ansatz und ein tieferes Verständnis der Biologie im Allgemeinen, das derzeit bei primären mitochondrialen Erkrankungen fehlt. Diese Forschung wird zum Bereich der Darmmikrobiome beitragen und einen neuen Einblick in die komplexen Mikroben-Mikroben- und Mikrobiota-Wirts-Wechselwirkungen geben. Die hier gewonnenen neuen Erkenntnisse werden die Grundlage für Interventionsstudien bilden, die darauf abzielen, das Darmmikrobiom zu manipulieren und die Krankheitslast bei Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen und potenziell mit mitochondrialen Dysfunktionen verbundenen Erkrankungen wie Fettleibigkeit, Diabetes und neurodegenerativen Erkrankungen wie Demenz und Parkinson zu lindern Krankheit.

Ziele

Die Arbeitshypothese lautet, dass bei Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen eine gastrointestinale Dysmotilität auftritt und dass die Darmmikrobiota die Schwere der klinischen Erkrankung verstärkt. Diese Studie zielt darauf ab, neue Informationen zu liefern in Bezug auf:

1. Wie wirkt sich der Schweregrad der klinischen Erkrankung auf die Darmmikrobiota bei mitochondrialen Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen aus?
2. Wie diagnostische und therapeutische Ansätze für mitochondriale Erkrankungen verbessert werden können.