Mitokondrie og mikrobiota forhold

Baggrund Mitokondrielle sygdomme er en vigtig gruppe af nedarvede neurometaboliske lidelser, som uvægerligt udviser involvering af flere organer, er ubønhørligt progressive og resulterer i betydelig morbiditet og dødelighed. De kan manifestere sig som diskrete kliniske syndromer såsom mitokondriel encefalomyopati, laktatacidose og slagtilfælde-lignende episoder (MELAS), kronisk og progressiv ekstern oftalmoplegi (CPEO) og maternalt arvelig døvhed og diabetes (MIDD), eller mere almindeligt med et bredt overlappende spektrum af kliniske træk, herunder hypertrofisk kardiomyopati og gastrointestinal (GI) dysmotilitet. Symptomer som følge af gastrointestinal (GI) dysmotilitet hos patienter med mitokondriel sygdom er i stigende grad anerkendt og omfatter ofte dysfagi, mavesmerter, abdominal udspilning, bakteriel overvækst, obstipation og i alvorlige tilfælde intestinal pseudoobstruktion, der efterligner en akut kirurgisk abdomen. Den høje forekomst af dette blev for nylig bekræftet, da vi undersøgte 86 mitokondriepatienter om GI-symptomer. 65 procent af patienterne oplevede GI dysmotilitetssymptomer, herunder forstoppelse, tidlig mæthed, mavesmerter og abdominal udspilning (under forberedelse til offentliggørelse). Selvom de foreslåede patologiske mekanismer, der ligger til grund for udviklingen af ​​GI-dysmotilitet, forbliver forskellige, omfatter potentielle mekanismer mitokondriel dysfunktion af glat muskulatur i GI-kanalen og visceral myopati. Desuden er bakterier i mave-tarmkanalen, kaldet 'tarmmikrobiota', også blevet identificeret som en vigtig bidragyder til GI-dysmotilitet.

Begrundelse Til dato er der få effektive behandlinger til patienter med mitokondriel sygdom, og de tilgængelige er overvejende støttende af natur uden bevist behandlingseffektivitet og dårlig forståelse af sammenhængen mellem tarmmikrobiotaen, mitokondriel sygdom, GI dysmotilitet og patientens sundhed og kvalitet af liv. Behandlinger omfatter forskellige antibiotika og afføringsmidler, som er generiske og ikke sygdomsspecifikke. Langsigtede virkninger af lægemidler er ukendte, og virkningen disse har på mave-tarmkanalen og tarmmikrobiotaen ved mitokondrielle lidelser er i øjeblikket ukendt. Det er vigtigt at optimere understøttende terapeutiske strategier og designe nye modaliteter for at forbedre den kliniske håndtering. Selvom teknologiske fremskridt nu giver mere biologisk information end nogensinde før, overstiger kompleksiteten og mængden af ​​genererede data evnen til at analysere, fortolke og omsætte denne information tilbage til den kliniske ledelse, hvilket understreger behovet for at øge de kliniske analytiske evner. Brugen af ​​bioinformatik og beregningsbiologi til at kombinere metagenomiske data relateret til tarmmikrobiota og metadata (patientkarakteristika; fænotype/genotype) er en tilgang til at identificere og forudsige hvilke faktorer, såsom lægemidler, fænotype og genotype, der inducerer tarmmikrobiota dysbiose.

At belyse tarmmikrobiotaens kompleksitet og virkemåde ved mitokondriel sygdom giver en unik tilgang og en dybere forståelse af biologien generelt, som i øjeblikket mangler i primære mitokondrielle lidelser. Denne forskning vil bidrage til tarmmikrobiomfeltet og give et nyt indblik i de komplekse mikrobe:mikrobe og mikrobiota-vært interaktioner. Den nye indsigt, der genereres her, vil danne grundlag for interventionelle undersøgelser, der sigter på at manipulere tarmmikrobiomet og lindre sygdomsbyrden hos patienter med mitokondriel sygdom og potentielt sygdomme forbundet med mitokondriel dysfunktion, såsom fedme, diabetes og neurodegenerative lidelser såsom demens og Parkinsons sygdom. sygdom.

Mål

Arbejdshypoteserne er, at patienter med mitokondriel sygdom oplever GI dysmotilitet, og at tarmmikrobiotaen fremhæver den kliniske sygdoms sværhedsgrad. Denne undersøgelse har til formål at give ny information vedrørende:

1. Hvordan påvirker sværhedsgraden af ​​klinisk sygdom tarmmikrobiotaen hos mitokondriepatienter sammenlignet med raske kontroller.
2. Hvordan diagnostiske og terapeutiske tilgange til mitokondriel sygdom kan forbedres.