Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Therapie mit fraktioniertem Kohlendioxid bei der postoperativen Wundheilung der unteren Extremität

Hintergrund und Bedeutung

Bei einer alternden Bevölkerung stellt die Prävalenz kutaner Malignome weiterhin eine erhebliche Belastung in Bezug auf Morbidität und wirtschaftliche Kosten dar. Es wird geschätzt, dass jedes Jahr 5,4 Millionen neue Fälle von Nicht-Melanom-Hautkrebs, d. h. Plattenepithelkarzinom (SCC) und Basalzellkarzinom (BCC), diagnostiziert werden. Mit zunehmender Inzidenz von Hautkrebs nimmt auch die Prävalenz von postoperativen Wunden an den unteren Extremitäten zu. Epidemiologische Studien zeigen übereinstimmend, dass bis zu 10 % der BCC und 20 % der SCC sowohl bei Männern als auch bei Frauen an den unteren Extremitäten auftreten, und der größte Teil der Fälle von malignem Melanom tritt an den Beinen von Frauen auf. Geschwüre an den unteren Extremitäten sind eine häufige postoperative Komplikation der Melanom-, BCC- und SCC-Behandlung und stellen eine unangemessene Belastung der Gesundheitsversorgung dar, indem sie die Lebensqualität der Patienten negativ beeinflussen und die Kosten erhöhen. Jüngste Berichte deuten darauf hin, dass Geschwüre an den unteren Extremitäten 10.000 $ pro Patient und Jahr kosten, und Patienten berichteten oft von sozialer Isolation und Depressionen, was ein verbessertes Behandlungsprotokoll für die Heilung von Wunden an den unteren Extremitäten unerlässlich macht.

Nach einer akuten Verletzung ist die normale Wundheilung normalerweise innerhalb von vier Wochen abgeschlossen und kann in 4 Phasen unterteilt werden: Koagulation, Entzündung, Bildung von Granulationsgewebe und Umbau oder Narbenbildung. Die anfänglichen Schritte der Gerinnung und Entzündung umfassen die Hemmung von Blutungen durch Aktivierung der Gerinnungskaskade, Freisetzung von Wachstumsfaktoren und Zytokinen, wie z. Dies erleichtert die Entfernung von Fremdkörpern und Bakterien, während die Wundstelle für neues Gewebe vorbereitet wird. Etwa 5-7 Tage lässt die Entzündung durch Apoptose proinflammatorischer Zellen nach, gefolgt von der Bildung von Granulationsgewebe durch dermale und epidermale Zellmigration in das Wundbett. Granulationsgewebe hat einen hohen Stoffwechselbedarf, der durch Angiogenese (Proliferation neuer Blutgefäße) gedeckt wird. Angiogenese tritt aufgrund lokaler Hypoxie während einer akuten Gewebeverletzung auf, die die Freisetzung mehrerer Faktoren wie vaskulärer Endothel-Wachstumsfaktor und Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 stimuliert. Schließlich führen Matrixumbau und Narbenbildung zur Wiederherstellung einer primär normalen Epidermis durch Ersetzen der extrazellulären Matrix, die Kollagen enthält III bis hauptsächlich durch Kollagen I und Myofibroblasten induzierte Gewebekontraktion.

Geschwüre an den unteren Extremitäten weisen im Vergleich zu anderen Körperstellen ein erhöhtes Infektionsrisiko auf und sind aufgrund eines Mangels an geeigneter lokaler Haut und einer schlechten Gewebevaskularisierung selten für einen chirurgischen Verschluss geeignet. Infolgedessen können viele dieser Defekte durch sekundäre Intentionsheilung (SIH) heilen. Die untere Extremität leidet unter schlechter Durchblutung und Hypovaskularität, die beide die Wundheilung an dieser anatomischen Stelle beeinträchtigen. Daher verwandeln sich postoperative Wunden an den unteren Extremitäten häufig in chronische Wunden, definiert als Wunden, die nicht innerhalb von vier Wochen heilen und innerhalb von acht Wochen keine Anzeichen einer Besserung zeigen. Dieser langwierige Heilungsverlauf entzieht dem medizinischen System Ressourcen und setzt den Patienten erheblichen Beschwerden und Belastungen aus. Zu den von Patienten berichteten Hauptproblemen gehören Schmerzen, Immobilität, Schlafstörungen, Energiemangel, Einschränkungen bei Arbeit und Freizeitaktivitäten, Sorgen, Frustration und mangelndes Selbstwertgefühl. Angesichts der Probleme, die damit verbunden sind, dass Geschwüre der unteren Extremitäten durch zweite Absicht heilen können, wären Strategien zur Verbesserung der Geschwürheilung von Vorteil, wodurch die Lebensqualität der Patienten verbessert und weitere Komplikationen verhindert würden.

Ablative fraktionierte Kohlendioxidlaser wie der CO2RE® (Syneron Candela Corp, Wayland, MA) bieten eine Pulstechnologie mit mehreren Tiefen, die ein präzises fraktioniertes Strahlmuster liefert, um die Epidermis und Dermis gleichzeitig zu behandeln. Diese Präzisionstechnologie erzeugt Bereiche mit oberflächlicher und tiefer Ablation und Koagulation, um die Remodellierung in mehreren Gewebetiefen zu aktivieren. Das CO2RE® ist von der FDA zugelassen und hat seine Wirksamkeit bei der postoperativen Narbenbehandlung gezeigt, obwohl es nicht bei akuten Geschwüren an den unteren Extremitäten untersucht wurde.

Während die Verwendung von AFLs für Wunden neu ist, gibt es ausreichend berichtete Studien, die darauf hindeuten, dass es sich um eine wirksame Intervention handeln könnte, um die Heilung von Operationswunden an der unteren Extremität zu erleichtern. AFLs erzeugen mikroskopisch kleine Wunden, die größere Hauttiefen erreichen können, als dies zuvor mit vollständig ablativen Geräten möglich war, und angrenzende unbehandelte Haut kann eine schnelle Heilung erleichtern. Histopathologische Studien an normaler Haut, die mit AFL behandelt wurden, zeigen eine veränderte Kinetik der Freisetzung von Wachstumsfaktoren und Zytokinen, die Expression von Hitzeschockproteinen und Matrix-Metalloproteinasen. In organotypischen 3D-Vollhauthautmodellen des Menschen führte die Kohlendioxid-AF-Therapie zu einer reduzierten Expression von Matrix-Metalloproteinasen und einer Herunterregulierung entzündungsfördernder Zytokine. Daher kann Kohlendioxid-AFL erhebliche Vorteile gegenüber herkömmlichen nicht-ablativen Lasertechnologien bieten.

Mohs-Chirurgie

Die Behandlung von BCC und SCC ist oft chirurgisch. Mohs Micrographic Surgery (MMS) ist ein chirurgischer Eingriff, bei dem Hautkrebszellen entfernt werden. Sobald alles sichtbare Krebsgewebe entfernt ist, wird das Gewebe unter einem Mikroskop untersucht, um das Vorhandensein von Krebszellen an den Geweberändern zu beurteilen. Auf diese Weise kann der Chirurg feststellen, ob der gesamte Krebs entfernt wurde. Nach der Untersuchung der Probe werden mehrere dünne Gewebeschnitte um die Wundränder herum entfernt und dann unter einem Mikroskop untersucht. Wenn abnorme Zellen verbleiben, ist eine weitere Gewebeexzision erforderlich. Dieser Vorgang wird fortgesetzt, bis keine Krebszellen mehr vorhanden sind. Diese Technik ermöglicht die Erhaltung einer maximalen Menge an normalem Gewebe und die pathologische Bestätigung einer vollständigen Krebsentfernung. MMS wird verwendet, wenn ein hohes Rückfallrisiko besteht, wenn sich der Hautkrebs in einem sensiblen Bereich wie der Nase oder den unteren Extremitäten befindet oder wenn der Krebs ein aggressiver Subtyp ist. Zu den Komplikationen von MMS gehören Infektionen, hypertrophe Narbenbildung, hypergranuliertes Gewebe und eine beeinträchtigte Wundheilung, die zu Geschwüren führen kann, die bis zu 7 Monate bestehen bleiben.

Innovation

Dieses Projekt testet die hochinnovative Hypothese, dass die Verwendung des AFL sowohl sicher als auch wirksam für die Behandlung von postoperativen Geschwüren ist. Diese Lasertechnologie hat sich bei der Behandlung von Narben an den unteren Extremitäten als wirksam erwiesen, wurde jedoch bei Geschwüren nicht ausreichend untersucht. Aufgrund eines einzigartigen Verletzungsmusters, das durch die fraktionierte Technologie induziert wird, bei der gesundes Gewebe in der Nähe des Geschwürs geschont wird, kann die Verwendung dieser Technologie erhebliche Vorteile im Vergleich zu herkömmlichen nicht-ablativen Lasern und Low-Level-Lichtsystemen aufweisen, die früher zur Behandlung von Geschwüren verwendet wurden .

Obwohl unsere vorgeschlagene Studie sehr neuartig ist, wird die Machbarkeit unseres vorgeschlagenen Protokolls durch die Tatsache unterstützt, dass der fraktionierte Kohlendioxidlaser nachweislich die Wundheilung bei narbenbedingten Wunden und bei posttraumatischen Wunden der unteren Extremität verbessert. Basierend auf diesen Daten wird erwartet, dass die Behandlung von akuten Geschwüren an den unteren Extremitäten mit einem ablativen fraktionierten Kohlendioxidlaser die Heilungszeiten bei Geschwüren an den unteren Extremitäten, die als Ergebnis einer Hautoperation auftreten, verbessern wird. Diese Arbeit kann zur Verwendung von ablativen fraktionierten Lasern führen, um die Regenerationsfähigkeit des Körpers an der unteren Extremität zu unterstützen, die Lebensqualität der Patienten zu verbessern und Gesundheitsressourcen zu schonen. Die Forscher stellen daher die Hypothese auf, dass die ablative fraktionierte Laserbehandlungstherapie nach Hautoperationen eine sichere und wirksame Behandlung von Wunden an den unteren Extremitäten ist.

Zusätzlich zu der Neuheit unserer vorgeschlagenen Hypothese profitiert unsere Studie von technischen Innovationen bei der Beurteilung der Heilung von Geschwüren, die bisher nicht mit Kohlendioxid-Lasertechnologie kombiniert wurden.

Vorläufige Studien

Der erste Bericht über die Verwendung von Kohlendioxid-AFL in Wunden stammt von Schumaker et. al im Jahr 2012. In ihrem Bericht beschrieben sie drei Patienten, die mit einem 10,6-um-Kohlendioxid-AFL-System wegen multipler traumatischer Narben im Zusammenhang mit einer Explosionsverletzung behandelt wurden. Übrigens stellten sie fest, dass sich chronische Wunden an den Behandlungsstellen innerhalb von 2 Wochen nach der Ersttherapie zurückbildeten. Philipps et. al beobachteten ähnliche Ergebnisse bei älteren Menschen mit posttraumatischen Geschwüren an den unteren Extremitäten. Ihr Bericht zeigte eine mehr als 60-prozentige Auflösung von chronischen Geschwüren an den unteren Extremitäten 3 Wochen nach einer einzigen Behandlung mit Kohlendioxid-AFL-Therapie. Zuletzt Krakowski et. al zeigten bei pädiatrischen Patienten nach der Behandlung mit CO2 AFL bei einer Impulsenergie von 50 mJ und einer Behandlungsdichte von 5 % eine nahezu vollständige Auflösung von zwei chronischen Wunden innerhalb von zwei Monaten.

MMS, die an der Nase durchgeführt werden, wird wie bei unteren Extremitäten gelegentlich durch zweite Absicht heilen gelassen und kann daher für eine verlängerte Heilung prädisponiert sein. Unsere vorläufigen Studien zeigen die Auswirkungen von Kohlendioxid AFL auf diese Wunden. Zwei Patienten, die MMS auf dem Nasenflügel erhielten, wurden untersucht. Ein Patient erhielt eine Kohlendioxid-AFL-Therapie an seiner postoperativen Wunde, der andere nicht. Nach drei Wochen wurden die postoperativen Wunden des Patienten beurteilt. Der Patient, der eine Lasertherapie erhielt, wies eine vollständige Epithelisierung seiner Wunde auf, während der Patient ohne Behandlung eine unvollständige Epithelisierung aufwies. Diese Ergebnisse legen die Hypothese nahe, dass die Kohlendioxid-AFL eine sichere, wirksame Behandlung für Geschwüre der unteren Extremität sein kann.

Design:

Unsere Studie ist eine prospektive, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie, die die Wirksamkeit einer fraktionierten Kohlendioxidtherapie bei der postoperativen Wundheilung der unteren Extremitäten untersucht. Diese Studie, einschließlich Analyse und Einreichung zur Veröffentlichung, wird von September 2018 bis November 2020 durchgeführt. Eine Kohorte von 48 Patienten wird rekrutiert. Zu den Zulassungskriterien gehören Patienten, die älter als 18 Jahre sind, solche mit einer Wunde an den unteren Extremitäten als Ergebnis einer Mohs-Mikrographie-Chirurgie an der Saint Louis University Dermatology Des Peres und einer postoperativen Wunde mit einem Durchmesser von mehr als 5 mm. Die Patienten müssen in der Lage sein, die Einverständniserklärung zu verstehen, bereit sein, zur Behandlung in die Praxis zu kommen, und in der Lage sein, die Anweisungen nach der Behandlung zu befolgen. Zu den Ausschlusskriterien gehören Schwangerschaft, Immunsuppression, unkontrollierter Diabetes (definiert als >7 % A1c in den letzten 3 Monaten), periphere Gefäßerkrankung, venöse Insuffizienz oder keine Lust/Unfähigkeit, sich einer Lasertherapie zu unterziehen.

Nachdem die Einverständniserklärung eingeholt wurde, wird am Tag der Mohs-Operation ein Screening-Besuch durchgeführt und die Eignung des Patienten bestimmt. Anschließend werden die Patienten per Computersoftware 1:1 einer Behandlungs- oder Kontrollgruppe zugeteilt. Ein Arm erhält unmittelbar postoperativ Kohlendioxid-AFL auf der Wundbasis. Der zweite Arm, der als Kontrolle dient, erhält eine Scheinlasertherapie. Beide Patienten erhalten identische Anweisungen zur postoperativen Wundversorgung, einschließlich Vaseline, die auf die Wunde aufgetragen wird, ein Stück Telfa zum Abdecken der Wunde und Klebeband zum Befestigen des Verbands. Darüber hinaus wird den Patienten geraten, Bäder und das Auftragen anderer Produkte auf ihre Wunde zu vermeiden. Die Patienten erhalten ein Tagebuch, um Beobachtungen zu ihrer postoperativen Wunde aufzuzeichnen und alle unerwünschten Ereignisse zu notieren.

Blendung

Es wird ein unverblindetes Mitglied des Teams in dieser Studie geben, bei dem es sich um den Kliniker handelt, der Lasertherapie oder Scheintherapie durchführt, der daher nicht an der Datenerhebung beteiligt ist, aber dafür verantwortlich ist, alle unerwünschten Ereignisse gemäß den IRB-Protokollen an unserer Einrichtung zu melden . Andere Mitglieder des Forschungsteams werden für die Zuweisung der Patientengruppe blind gemacht, und diese Mitglieder des Forschungsteams werden bei späteren Besuchen Daten sammeln (siehe unten). Darüber hinaus werden die Patienten gegenüber der Behandlungsgruppe verblindet. Dies wird erreicht, indem die Patienten eine Schutzbrille tragen, die sie blendet und die Wundstelle noch von der Operation betäubt ist. Die Datenerhebung erfolgt durch ein separates Mitglied des Forschungsteams, das gegenüber den Behandlungsgruppen verblindet ist.

Patientenbesuche und Datenerhebung

Die Patienten werden bei 4 separaten Besuchen gesehen. Dies umfasst den Baseline-Besuch und alle 4 Wochen zur Überwachung der Sicherheits- und Wirksamkeitsendpunkte (4, 8 und 12 Wochen nach der Operation). Der erste Besuch des Patienten umfasst das präoperative Screening auf Eignung, das Verfahren zur Einverständniserklärung und die Aufzeichnung der Krankengeschichte und der körperlichen Untersuchung. Sobald der Patient als geeignet gilt, eingeschrieben ist und seine Einverständniserklärung unterschrieben hat, wird er entweder einer Kohlendioxid-AFL-Therapie oder einer Schein-Lasertherapie randomisiert. Nachdem sich der Patient einer Mohs-Operation mit dem resultierenden Geschwür (dem Defekt, der sich typischerweise nach Mohs bildet) unterzieht, wird der Patient entweder einer Kohlendioxidlaser- oder einer Scheinlasertherapie unterzogen.

Die Ermittler prüfen bei jedem Besuch das Vorhandensein oder Fehlen einer vollständigen Heilung, Wundtemperatur, ein digitales Foto, Lebensqualität und unerwünschte Ereignisse. Die Heilung wird von einem der lizenzierten Mitglieder des Forschungsteams bestimmt und durch vollständige Epithelisierung ohne Schorf/Schorf definiert. Die Wundtemperatur wird mit einer nicht-invasiven Infrarot-Thermografiekamera aufgezeichnet. Ein digitales Foto wird mit einer Kamera aufgenommen, die über einen Aufsatz verfügt, der bei jedem Besuch den gleichen Abstand und Winkel gewährleistet. Die Lebensqualität wird durch den ED-5Q-Fragebogen bestimmt. Unerwünschte Ereignisse werden aufgezeichnet, indem eine mündliche Anamnese erhoben und das Tagebuch des Patienten überprüft wird. Unerwünschte Ereignisse werden als Anwesenheit oder Abwesenheit spezifischer Ergebnisse aufgezeichnet. Zu den Ergebnissen, zu denen die Patienten direkt befragt werden, gehören: Krustenbildung (schuppige oder verdickte Narbe), Schwellung, Brennen, Xerosis an der Behandlungsstelle, Pruritus an der Behandlungsstelle, Infektion, Blutung, hypertrophe oder keloide Narbenbildung, Verbrennungen oder Farbveränderungen an der Behandlungsstelle . Diese Datenpunkte werden bei jedem Besuch gesammelt und von einem Mitglied des Forschungsteams beurteilt, das gegenüber der Behandlungsgruppe verblindet ist. Dieses Mitglied ist ein lizenziertes Mitglied des Forschungsteams.

Die Placebo-Behandlung besteht darin, das Lasersystem auf den Boden anstatt auf die Wundstelle des Patienten zu richten. Die Patienten tragen eine Schutzbrille und ihre Wundstelle ist noch von der Operation betäubt, daher wissen sie nicht, ob sie die Therapie erhalten. Diese Gruppe dient als Kontrollgruppe für den Behandlungsarm in der Studie.