Studie zu Toripalimab bei kleinzelligem Lungenkrebs im begrenzten Stadium nach gleichzeitiger Radiochemotherapie

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterschriebenen, schriftlichen und datierten Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren;
• Mann oder Frau im Alter von 18-75 Jahren;
• Histologisch oder zytologisch dokumentiertes SCLC;
• Stadium I-III (AJCC/UICC 8. TNM-Stadium), wobei alle Läsionen in ein tolerierbares Strahlentherapiefeld (begrenztes Stadium) aufgenommen werden können;
• Vorherige Strahlentherapie des Thorax (45 Gy zweimal täglich oder 60–66 Gy einmal täglich) und gleichzeitig Etoposid und Platin für vier Zyklen; Dosisabdeckung ≥ 85 % von PTV-GTV. Die Strahlentherapie wurde vor Abschluss des dritten Chemotherapiezyklus begonnen;
• CR, PR oder SD nach gleichzeitiger Radiochemotherapie (RECIST v1.1);
• PCI ist erlaubt und sollte innerhalb von 90 Tagen nach Abschluss der Radiochemotherapie abgeschlossen werden;
• Die Randomisierung sollte innerhalb von 90 Tagen nach Abschluss der Radiochemotherapie abgeschlossen sein;
• Lebenserwartung ≥12 Wochen;
• Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 0 oder 1;
• Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Patientinnen innerhalb von 7 Tagen vor der Anwendung des Studienmedikaments (HCG hat eine Mindestsensitivität von 25 IE/l oder Äquivalent);
• Frauen dürfen nicht stillen;
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, die Verhütungsmethode während der Studienbehandlung mit Toripalimab und für einen Zeitraum von 3 Monaten nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung (d. h. 30 Tage [Ovulationszyklus] plus etwa 5 Halbwertszeiten) einzuhalten des Studienmedikaments);
• Männer, die Geschlechtsverkehr mit WOCBP haben, müssen zustimmen, die Verhütungsmethode während der Studienbehandlung mit Nivolumab und für 5 Monate nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung einzuhalten (d. h. 90 Tage [Spermienerneuerungszyklus] plus ungefähr 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments );
• Samenlose Männer müssen sich nicht an Verhütungsvorschriften halten. WOCBP, die weiterhin asexuell mit dem anderen Geschlecht sind, müssen sich nicht an die Verhütungsvorschriften halten, müssen sich aber dennoch den in diesem Abschnitt beschriebenen Schwangerschaftstests unterziehen;

• Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  1. Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) ≥ 800 ml;
  2. Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 x 10^9/l (1500 pro mm3);
  3. Blutplättchen ≥100 x 10^9/L (100.000 pro mm3);
  4. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (5,59 mmol/l);
  5. Serum-Kreatinin-Clearance (CL) ≥ 50 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und -Gault 1976);
  6. Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN);
  7. Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN.

Ausschlusskriterien:

• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie;
• Histologie von gemischtem kleinzelligem und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs;
• SCLC im ausgedehnten Stadium;
• Histologisch bestätigter maligner Pleura- oder Perikarderguss;
• Sequentielle Radiochemotherapie oder Strahlentherapie, die nicht vor Abschluss des dritten Zyklus der Chemotherapie begonnen wurde;
• Progressive Erkrankung nach gleichzeitiger Radiochemotherapie (RECIST v1.1) und vor Randomisierung;
• Vorherige Anwendung einer Operation, Strahlentherapie oder Chemotherapie für SCLC, mit Ausnahme von gleichzeitiger Chemoradiotherapie und PCI im Brustbereich;
• Jede ungelöste Toxizität CTCAE >Grad 2 aus der vorherigen Radiochemotherapie wird von der Randomisierung ausgeschlossen;
• Patienten mit Pneumonitis ≥ 2. Grades nach vorheriger Radiochemotherapie werden von der Randomisierung ausgeschlossen;
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Toripalimab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag von Prednison oder einem äquivalenten Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen. Eine systemische Steroidverabreichung, die erforderlich ist, um Toxizitäten zu behandeln, die aus einer Strahlentherapie resultieren, die als Teil der vorherigen Chemoradiotherapie für SCLC verabreicht wurde, ist erlaubt;
• Vorherige Exposition gegenüber einem Anti-Programmed Cell Death Protein (PD)-1 oder Anti-PD-L1-Antikörper;
• Kürzlich durchgeführter größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme in die Studie (ausgenommen das Legen eines Gefäßzugangs);
• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulom, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom oder Multiple Sklerose;
• Geschichte der primären Immunschwäche;
• Vorgeschichte einer Organtransplantation, die eine therapeutische Immunsuppression erfordert;
• Mittleres QT-Intervall, korrigiert um Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Bazett-Korrektur;
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen, Hepatitis C, Humanes Immundefizienzvirus (HIV) , oder Patienten mit positivem HBsAg und HBV-DNA > 500 IE/ml, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben;
• Bekannte Vorgeschichte von Tuberkulose;
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt;
• Anamnese einer anderen primären Malignität innerhalb von 5 Jahren vor Studienbeginn, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines Gebärmutterhalskrebses in situ, eines intraduktalen Brustkrebses in situ oder eines lokalisierten Prostatakrebses;
• Patientinnen, die schwanger sind, stillen oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden;
• Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes die Bewertung von Toripalimab oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde;
• Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfarztes nicht für die Aufnahme in die Studie geeignet ist.