Die MAX-Studie: Mitomycin C, Avastin und Xeloda bei Patienten mit unbehandeltem metastasiertem Darmkrebs

Ziele - Das Phase-II-Stadium der Studie zielt darauf ab, die relative Toxizität der Kombination von Capecitabin und Bevacizumab und der Kombination von Capecitabin, Mitomycin C (MMC) und Bevacizumab mit der von Capecitabin-Monotherapie zu bestimmen und die Ansprechrate des Tumors zu bewerten (RECIST-Kriterien) für jeden Arm

Für das Phase-III-Stadium besteht das primäre Ziel darin, das progressionsfreie Überleben (PFS) in den drei Armen zu vergleichen. Sekundäre Ziele sind die Bestimmung der behandlungsbedingten Toxizität; zur Bestimmung der Tumoransprechraten (RECIST-Kriterien); um das Gesamtüberleben für jeden Behandlungsarm zu bestimmen; um krankheitsbedingte Symptome und Lebensqualität zu vergleichen und die Kosteneffektivität von Bevacizumab-haltigen Behandlungen zu bestimmen.

Zusammenfassung des Forschungsplans – Studiendesign: Randomisierte, stratifizierte multizentrische Phase-II/III-Studie. Die Studie wird in 2 Phasen fortgesetzt, zunächst in einer randomisierten Phase-II-Phase, in der die Sicherheit bewertet wird, nachdem 60 Patienten (ca. 20 pro Arm) und 150 Patienten (ca. 50 pro Arm) eine mindestens 6-wöchige Behandlung abgeschlossen haben. Dies wird mit einer randomisierten Phase-III-Stufe fortgesetzt, in der Aktivitäts-, Toxizitäts- und Lebensqualitätsmessungen bewertet werden.

Behandlungen: Die Patienten werden randomisiert einer Behandlung in einem der drei Arme zugeordnet: I) Capecitabin als Monotherapie; 2) Capecitabin und Bevacizumab; oder 3) Capecitabin und Bevacizumab und MMC.

Arzneimittelverabreichung: Arm 1: Capecitabin 2500 mg/m2/d (in 2 aufgeteilten Dosen) d1-14 q3weekly. Arm 2: Capecitabin verabreicht wie in Arm 1 plus Bevacizumab 7,5 mg/kg alle 3 Wochen. Arm 3: Capecitabin und Bevacizumab verabreicht wie in Arm 2 plus Mitomycin C 7 mg/m2 alle 6 Wochen (maximale Dosis 14 mg, maximal 4 Behandlungen).

Analyse: Eine Gesamtstichprobengröße von 333 Patienten (111 pro Gruppe) ist erforderlich, um eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens um mindestens 3,1 Monate von 5,5 auf 8,6 Monate unter Verwendung eines 2-seitigen Vergleichs, Signifikanzniveau 2,5 %, 3- Jahresabgrenzung und 1-Jahres-Follow-up. Die 12-Monats-Überlebensrate für Patienten unter Capecitabin allein beträgt 50 %. Eine Stichprobengröße von 111 pro Arm hat eine Aussagekraft von 80 %, um einen Anstieg der 1-Jahres-Rate um 17 % von 50 % auf 67 % zu erkennen, basierend auf einem Signifikanzniveau von 2,5 %, 3-jähriger Ansammlung und 1-jähriger Nachverfolgung. hoch. Für beide Endpunkte (PFS und Überleben) wird erwartet, dass der Unterschied zwischen Capecitabin allein und dem Regime mit MMC größer ist (in der Größenordnung von 4,5 Monaten), was eine Aussagekraft von > 80 % zum Nachweis des Unterschieds im PFS ergibt.

Obwohl es sich nicht um einen primären Vergleich handelt, wird die Studie dennoch eine Aussagekraft von 80 % haben, um einen Unterschied von 5,5 Monaten zwischen den beiden experimentellen Armen als sekundären Vergleich basierend auf einem Signifikanzniveau von 1,7 % zu erkennen. Zu den sekundären Endpunkten gehört die behandlungsbedingte Toxizität. Die Toxizitätsanalysen umfassen die Behandlungspopulation, die alle Patienten umfasst, die mindestens 1 Dosis der Studienbehandlung erhalten haben. Die Toxizität wird beschrieben, indem die Anteile der Patienten mit einem schlimmsten Toxizitätsgrad von 0, 1, 2, 3 oder 4 für jede der relevanten NCI CTC AE-Skalen tabelliert werden.

Phase II: Konfidenzintervalle für den Unterschied in der Inzidenz von Bevacizumab- und MMC-assoziierten Grad-3/4-Toxizitäten in den drei Armen werden berechnet. Wenn die Inzidenz dieser Toxizitäten in der Dreifachkombination (Capecitabin/MMC/Bevacizumab) die Toxizitätsrate der Capecitabin/Bevacizumab-Kombination um mehr als 20 % übersteigt, wird eine Dosisanpassung in Betracht gezogen oder die Umstellung auf die Dreifachkombination beendet Arm.

Phase III: Das PFS für eine Capecitabin-Chemotherapie allein wird voraussichtlich etwa 5,5 Monate betragen und sich mit der Zugabe von Bevacizumab, das als klinisch bedeutsam erachtet wird, voraussichtlich auf 9 Monate erhöhen. Unter Verwendung eines Gesamtkonfidenzniveaus von 95 % und einer Power von 80 % sowie eines Signifikanzniveaus von 2,5 % für jeden Vergleich sind 111 Patienten pro Arm erforderlich, um Unterschiede basierend auf einer 36-monatigen Ansammlung und einer 12-monatigen Nachbeobachtung zu erkennen.

Ergebnisse und Bedeutung – Diese randomisierte Phase-II/III-Studie zielt darauf ab, die Capecitabin-Monotherapie mit Capecitabin plus Bevacizumab und Capecitabin plus Bevacizumab plus MMC bei Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasierendem Darmkrebs zu vergleichen.

Die Verwendung von entweder MMC oder Bevacizumab zu einer 5FU-basierten Chemotherapie scheint zu einer verbesserten Aktivität ohne wesentliche Zunahme der Toxizität zu führen. Somit könnten Therapien, die diese Mittel enthalten, eine signifikante Aktivität haben und gut vertragen werden. Diese Therapien könnten als palliative Therapie mit geringer Toxizität für ein breites Spektrum von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkrebs, einschließlich älterer Patienten mit Komorbiditäten, geeignet sein.

Da zu erwarten ist, dass die Raten der akuten Toxizität bei jedem Regime niedriger sein werden als bei Oxaliplatin oder CPT-11-basierten Regimen, kann die Zielpopulation breiter gefächert sein als die meisten anderen Studien. Daher kann es sich um ältere Patienten, Patienten mit eingeschränktem Leistungsstatus (PS2), Patienten mit Komorbiditäten oder Patienten handeln, bei denen Bedenken hinsichtlich der Toxizität von Oxaliplatin oder einer CPT-11-basierten Kombinationschemotherapie bestehen. Sie ist jedoch nicht auf diese Population beschränkt und es können auch jüngere, fittere Patienten in die Studie aufgenommen werden, da eine geringere Nebenwirkungsrate wahrscheinlich mit einer verbesserten Lebensqualität einhergeht.