El estudio MAX: Mitomicina C, Avastin y Xeloda en pacientes con cáncer colorrectal metastásico no tratado

Objetivos - La etapa de fase II del estudio tiene como objetivo determinar la toxicidad relativa de la combinación de capecitabina y bevacizumab y la combinación de capecitabina, mitomicina C (MMC) y bevacizumab con la monoterapia con capecitabina y evaluar la tasa de respuesta tumoral (criterios RECIST) para cada brazo

Para el estadio de Fase III, el objetivo principal es comparar la supervivencia libre de progresión (PFS) en los tres brazos. Los objetivos secundarios son determinar la toxicidad relacionada con el tratamiento; para determinar las tasas de respuesta tumoral (criterios RECIST); determinar la supervivencia general para cada brazo de tratamiento; comparar los síntomas relacionados con la enfermedad y la calidad de vida y determinar la rentabilidad de los tratamientos que contienen bevacizumab.

Sinopsis del plan de investigación - Diseño del ensayo: Estudio de fase II/III multicéntrico estratificado, aleatorizado. El estudio se desarrollará en 2 fases, inicialmente una etapa de fase II aleatoria que evaluará la seguridad después de que 60 pacientes (aproximadamente 20 por brazo) y 150 pacientes (aproximadamente 50 por brazo) hayan completado al menos 6 semanas de tratamiento. Esto continuará con una etapa de fase III aleatoria que evalúa la actividad, la toxicidad y las medidas de calidad de vida.

Tratamientos: Los pacientes serán aleatorizados al tratamiento en cualquiera de los tres brazos: I) Capecitabina como monoterapia; 2) capecitabina y bevacizumab; o 3) Capecitabina y bevacizumab y MMC.

Administración del fármaco: Brazo 1: Capecitabina 2500 mg/m2/d (en 2 dosis divididas) d1-14 q3weekly. Grupo 2: Capecitabina administrada como en el Grupo 1 más Bevacizumab 7,5 mg/kg cada 3 semanas. Brazo 3: Capecitabina y Bevacizumab administrados como en el Brazo 2 más Mitomicina C 7 mg/m2 cada 6 semanas (dosis máxima 14 mg, máximo 4 tratamientos).

Análisis: Se requerirá un tamaño de muestra total de 333 pacientes (111 por grupo) para detectar una mejora de al menos 3,1 meses en la supervivencia libre de progresión de 5,5 a 8,6 meses utilizando una comparación de 2 colas, nivel de significación del 2,5 %, 3- acumulación anual y seguimiento de 1 año. La tasa de supervivencia a 12 meses para los pacientes que toman capecitabina sola es del 50 %. Un tamaño de muestra de 111 por brazo tendrá una potencia del 80 % para detectar un aumento del 17 % en la tasa de 1 año del 50 % al 67 % en función de un nivel de significación del 2,5 %, acumulación de 3 años y seguimiento de 1 año. arriba. Para ambos criterios de valoración (SLP y supervivencia), se espera que la diferencia entre la capecitabina sola y el régimen que contiene MMC sea mayor (del orden de 4,5 meses), lo que producirá una potencia > 80 % para detectar la diferencia en la SLP.

Si bien no es una comparación primaria, el estudio aún tendrá un poder del 80 % para detectar una diferencia de 5,5 meses entre los dos brazos experimentales como una comparación secundaria basada en un nivel de significación del 1,7 %. Los criterios de valoración secundarios incluyen la toxicidad relacionada con el tratamiento. Los análisis de toxicidad incluirán la población que recibió tratamiento, que incluye a todos los pacientes que recibieron al menos 1 dosis del tratamiento del estudio. La toxicidad se describirá tabulando las proporciones de pacientes con el peor grado de toxicidad de 0, 1, 2, 3 o 4 para cada una de las escalas NCI CTC AE relevantes.

Fase II: Se calcularán los intervalos de confianza para la diferencia en la incidencia de toxicidades de grado 3/4 asociadas con bevacizumab y MMC en los tres brazos. Si la incidencia de estas toxicidades en el régimen de combinación triple (capecitabina/MMC/bevacizumab) supera la tasa de toxicidad experimentada en la combinación de capecitabina/bevacizumab en más del 20 %, se considerará ajustar la dosis o detener el reclutamiento en la combinación triple. brazo.

Fase III: se espera que la SSP para la quimioterapia con capecitabina sola sea de aproximadamente 5,5 meses y se espera que aumente a 9 meses con la adición de bevacizumab, que se considera clínicamente significativo. Con un nivel de confianza general del 95 %, una potencia del 80 % y un nivel de significación del 2,5 % para cada comparación, se necesitan 111 pacientes por brazo para detectar diferencias en función de una acumulación de 36 meses y un seguimiento de 12 meses.

Resultados y significado: este estudio aleatorizado de fase II/III tiene como objetivo comparar la monoterapia de capecitabina con capecitabina más bevacizumab y capecitabina más bevacizumab más MMC en pacientes con cáncer colorrectal metastásico no tratado previamente.

El uso de MMC o bevacizumab para la quimioterapia basada en 5FU parece dar como resultado una actividad mejorada sin aumentos sustanciales de la toxicidad. Por lo tanto, los regímenes que incorporan estos agentes podrían tener una actividad significativa y ser bien tolerados. Estos regímenes podrían ser adecuados como régimen paliativo de baja toxicidad para una amplia gama de la población de pacientes con cáncer colorrectal metastásico, incluidos pacientes de edad avanzada con comorbilidades.

Como se anticipa que las tasas de toxicidad aguda con cada régimen serán más bajas que las observadas con oxaliplatino o regímenes basados ​​en CPT-11, la población objetivo puede ser más amplia que la mayoría de los otros estudios. Por lo tanto, puede incluir pacientes de mayor edad, pacientes con estado funcional limitado (PS2), pacientes con comorbilidades o pacientes en los que existen preocupaciones relacionadas con la toxicidad con oxaliplatino o quimioterapia de combinación basada en CPT-11. Sin embargo, no se limita a esta población y los pacientes más jóvenes y en mejor forma también pueden participar en el estudio, ya que es probable que una tasa más baja de efectos secundarios se asocie con una mejor calidad de vida.