Badanie MAX: Mitomycyna C, Avastin i Xeloda u pacjentów z nieleczonym rakiem jelita grubego z przerzutami

Cele - II etap badania ma na celu określenie względnej toksyczności skojarzenia kapecytabiny z bewacyzumabem oraz skojarzenia kapecytabiny, mitomycyny C (MMC) i bewacyzumabu z monoterapią kapecytabiną oraz ocenę odsetka odpowiedzi guza (kryteria RECIST) dla każdego ramienia

W fazie III głównym celem jest porównanie przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w trzech ramionach. Drugorzędnymi celami są określenie toksyczności związanej z leczeniem; w celu określenia wskaźników odpowiedzi nowotworu (kryteria RECIST); w celu określenia przeżycia całkowitego dla każdego ramienia leczenia; porównanie objawów związanych z chorobą i jakości życia oraz określenie opłacalności leczenia zawierającego bewacyzumab.

Streszczenie planu badań — projekt badania: randomizowane, wieloośrodkowe badanie fazy II/III z warstwami. Badanie będzie przebiegać w 2 fazach, początkowo w randomizowanym etapie II fazy oceniającym bezpieczeństwo po zakończeniu co najmniej 6-tygodniowego leczenia przez 60 pacjentów (około 20 na ramię) i 150 pacjentów (około 50 na ramię). Będzie to kontynuowane z randomizowanym etapem III fazy oceniającym aktywność, toksyczność i środki jakości życia.

Leczenie: Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do leczenia w jednej z trzech grup: I) Kapecytabina w monoterapii; 2) Kapecytabina i bewacyzumab; lub 3) Kapecytabina i bewacyzumab i MMC.

Podawanie leku: Ramię 1: Kapecytabina 2500 mg/m2/d (w 2 dawkach podzielonych) d1-14 co 3 tyg. Ramię 2: Kapecytabina podawana jak w Ramie 1 plus bewacyzumab 7,5 mg/kg co 3 tygodnie. Grupa 3: kapecytabina i bewacyzumab podawane jak w grupie 2 plus mitomycyna C 7 mg/m2 co 6 tygodni (maksymalna dawka 14 mg, maksymalnie 4 zabiegi).

Analiza: Całkowita wielkość próby 333 pacjentów (111 na grupę) będzie wymagana do wykrycia poprawy przeżycia wolnego od progresji choroby o co najmniej 3,1 miesiąca z 5,5 do 8,6 miesiąca przy użyciu porównania dwustronnego, poziom istotności 2,5%, 3- roczne rozliczenie i 1 rok obserwacji. 12-miesięczny wskaźnik przeżycia dla pacjentów przyjmujących samą kapecytabinę wynosi 50%. Wielkość próby 111 na ramię będzie miała 80% mocy, aby wykryć wzrost o 17% w rocznym odsetku z 50% do 67% w oparciu o poziom istotności 2,5%, 3-letnie naliczanie i 1-roczną obserwację w górę. Oczekuje się, że dla obu punktów końcowych (PFS i przeżycie) różnica między samą kapecytabiną a schematem zawierającym MMC będzie większa (rzędu 4,5 miesiąca), co da > 80% mocy do wykrycia różnicy w PFS.

Chociaż nie jest to porównanie pierwotne, badanie nadal będzie miało 80% mocy, aby wykryć 5,5-miesięczną różnicę między dwiema grupami eksperymentalnymi jako porównanie wtórne oparte na poziomie istotności 1,7%. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują toksyczność związaną z leczeniem. Analizy toksyczności obejmą populację leczoną, która obejmuje wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego leku. Toksyczność zostanie opisana poprzez zestawienie w tabeli proporcji pacjentów z najgorszym stopniem toksyczności 0, 1, 2, 3 lub 4 dla każdej z odpowiednich skal NCI CTC AE.

Faza II: Obliczone zostaną przedziały ufności dla różnicy w częstości występowania toksyczności stopnia 3/4 związanej z bewacyzumabem i MMC w trzech grupach. Jeśli częstość występowania tych działań toksycznych w potrójnym schemacie leczenia skojarzonego (kapecytabina/MMC/bewacyzumab) przekroczy wskaźnik toksyczności występujący w połączeniu kapecytabina/bewacyzumab o więcej niż 20%, zostanie rozważone dostosowanie dawki lub przerwanie rekrutacji do potrójnego leczenia skojarzonego ramię.

Faza III: Oczekuje się, że PFS dla samej chemioterapii kapecytabiną wyniesie około 5,5 miesiąca i oczekuje się, że wydłuży się do 9 miesięcy po dodaniu bewacyzumabu, co uważa się za klinicznie istotne. Wykorzystując ogólny poziom ufności 95% i 80% mocy oraz 2,5% poziom istotności dla każdego porównania, wymagane jest, aby 111 pacjentów na ramię wykryło różnice w oparciu o 36-miesięczne gromadzenie i 12-miesięczną obserwację.

Wyniki i znaczenie - To randomizowane badanie fazy II/III ma na celu porównanie monoterapii kapecytabiną z kapecytabiną plus bewacyzumabem i kapecytabiną plus bewacyzumab plus MMC u pacjentów z wcześniej nieleczonym rakiem jelita grubego z przerzutami.

Zastosowanie MMC lub bewacyzumabu do chemioterapii opartej na 5FU wydaje się skutkować poprawą aktywności bez znacznego wzrostu toksyczności. Tak więc schematy zawierające te środki mogą wykazywać znaczną aktywność i być dobrze tolerowane. Schematy te mogą być odpowiednie jako schemat paliatywny o niskiej toksyczności dla szerokiego zakresu populacji pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, w tym starszych pacjentów z chorobami współistniejącymi.

Ponieważ przewiduje się, że wskaźniki ostrej toksyczności w każdym schemacie leczenia będą niższe niż obserwowane w przypadku schematów opartych na oksaliplatynie lub CPT-11, populacja docelowa może mieć szerszy zakres niż w większości innych badań. W związku z tym może obejmować starszych pacjentów, pacjentów o ograniczonym stanie sprawności (PS2), pacjentów z chorobami współistniejącymi lub pacjentów, u których istnieją obawy związane z toksycznością chemioterapii skojarzonej opartej na oksaliplatynie lub CPT-11. Jednak nie jest to ograniczone do tej populacji i młodsi, sprawniejsi pacjenci również mogą zostać włączeni do badania, ponieważ niższy odsetek działań niepożądanych prawdopodobnie wiąże się z poprawą jakości życia.