Lymphodepletion plus adoptiver Zelltransfer mit oder ohne dendritische Zellimmunisierung bei Patienten mit metastasierendem Melanom

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen ein metastasiertes Melanom, ein Aderhautmelanom oder eine In-Transit- oder regionale Lymphknotenerkrankung im Stadium III haben. (Drehkreuz I)
2. Die Patienten müssen innerhalb von 6 Monaten nach Einwilligung ein MRT/CT des Gehirns oder PET/CT erhalten. Wenn neue Läsionen vorhanden sind, sollte PI oder sein Beauftragter die endgültige Entscheidung bezüglich der Registrierung treffen. (Drehkreuz I)
3. Alter größer oder gleich 12 Jahre. (Drehkreuz I)
4. Klinischer Leistungsstatus von ECOG 0-2. (Drehkreuz I)
5. Patienten, die zuvor mit Immuntherapie, zielgerichteter Therapie oder keiner Therapie behandelt wurden, sind förderfähig. Patienten, die zytotoxische Mittel erhalten, werden vom PI oder seinem Beauftragten auf geeignete Eignung geprüft. (Drehkreuz I)
6. Patienten müssen HLA-A2 für Kohorte A sein. (Turnstile II-Chemotherapie/Zellinfusion-Einschlusskriterien)
7. Den Patienten muss eine ausreichende TIL zur Verfügung stehen. (Drehkreuz II)
8. Die Patienten müssen messbares metastasierendes Melanom haben. (Drehkreuz II – Chemotherapie/Zellinfusion – Einschlusskriterien).
9. Patienten können Hirnläsionen haben, die jeweils </= 1 cm messen. Läsionen > 1 cm, die mit SRS behandelt wurden und nach Ansicht des PI oder seines Beauftragten keine aktive Krankheit mehr darstellen, sind ebenfalls zulässig. (Drehkreuz II – Chemotherapie/Zellinfusion – Einschlusskriterien).
10. Patienten beider Geschlechter müssen vier Monate lang nach Erhalt des präparativen Regimes Empfängnisverhütung praktizieren. (Drehkreuz II – Chemotherapie/Zellinfusion – Einschlusskriterien).
11. Patientinnen müssen einen dokumentierten negativen Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) für Frauen mit Menstruation in den letzten 12 Monaten und ohne Sterilisationsoperation haben.
12. Sofern nicht chirurgisch durch bilaterale Tubenligatur oder Vasektomie des Partners/der Partner sterilisiert, erklärt sich die Patientin damit einverstanden, während der gesamten Studie weiterhin eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zu verwenden, wie z. Abstinenz ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung. (Drehkreuz II)
13. Schwangerschaftstests werden innerhalb von 7 Tagen vor der Behandlung durchgeführt. (Drehkreuz II)
14. Klinischer Leistungsstatus von ECOG 0–2 zum Zeitpunkt der Chemotherapie-Infusion. (Drehkreuz II – Chemotherapie/Zellinfusion – Einschlusskriterien).
15. Absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 750/mm3. (Drehkreuz II – Chemotherapie/Zellinfusion – Einschlusskriterien).
16. Thrombozytenzahl größer oder gleich 75.000/mm3. (Drehkreuz II – Chemotherapie/Zellinfusion – Einschlusskriterien).
17. Hämoglobin größer oder gleich 8,0 g/dl. (Drehkreuz II – Chemotherapie/Zellinfusion).
18. Serum-ALT weniger als das Dreifache der oberen Normgrenze. (Drehkreuz II – Chemotherapie/Zellinfusion – Einschlusskriterien).
19. Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,6 mg/dl. (Drehkreuz II – Chemotherapie/Zellinfusion – Einschlusskriterien).
20. Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 2,0 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von weniger als 3,0 mg/dl haben müssen. (Drehkreuz II – Chemotherapie/Zellinfusion – Einschlusskriterien).
21. Patienten in Kohorte A werden randomisiert, um entweder TIL allein oder TIL plus dendritische Zellen zu erhalten.
22. Ein Stress-Herztest (Stress-Thallium, Stress-MUGA, Dobutamin-Echokardiogramm oder ein anderer Stresstest, der eine Herzischämie ausschließt) innerhalb von 6 Monaten nach Lymphdepletion. (Drehkreuz II – Chemotherapie/Zellinfusion – Einschlusskriterien).
23. Lungenfunktionstests (FEV1 > 65 % oder FVC > 65 % des Sollwerts) innerhalb von 6 Monaten nach Lymphdepletion. (Drehkreuz II – Chemotherapie/Zellinfusion – Einschlusskriterien).
24. MRT/CT des Gehirns innerhalb von 42 Tagen nach Lymphödepletion. CT-Scan von Brust/Bauch/Becken oder PET/CT innerhalb von 30 Tagen nach Lymphödepletion. Ausnahme: Bei Patienten, die randomisiert dendritische Zellen erhalten, kann innerhalb von 30 Tagen nach Lymphodepletion eine MRT des Gehirns durchgeführt werden. (Drehkreuz II-Chemotherapie/Zellinfusion-Einschlusskriterien)
25. Die Patienten müssen einen B-RAF-Inhibitor erhalten und als Reaktion auf die B-RAF-Behandlung keine PR oder CR erreichen oder eine fortschreitende Erkrankung aufweisen (Kohorte C).
26. ich. Patienten mit MRT-Beweis einer LMD, mit oder ohne Nachweis bösartiger Zellen im Liquor („positive Zytologie“), oder ii. Patienten mit Nachweis bösartiger Zellen im Liquor (positive Zytologie), mit oder ohne MRT-Nachweis einer LMD, oder iii. Patienten mit chirurgisch nachgewiesener LMD (leptomeningeale Beteiligung bei pathologischer Überprüfung) +/- MRT- oder CSF-Nachweis durch MRT- oder CSF-Zytologie (Kohorte D)
27. A. Viele Patienten weisen eine begleitende systemische Erkrankung außerhalb des Zentralnervensystems auf. Der Extra-ZNS-Erkrankungsstatus sollte die folgenden Kriterien erfüllen: i. Patienten mit gleichzeitiger systemischer Erkrankung unter Kontrolle mit aktueller oder vorheriger systemischer Behandlung, wie vom primär behandelnden Arzt angegeben ii. Patienten ohne Anzeichen einer systemischen Erkrankung, die entweder eine systemische Behandlung erhalten oder aktiv beobachtet werden (Kohorte D)
28. C. Frühere Therapien i. Patienten, die derzeit mit IT IL-2 für LMD behandelt werden, sind teilnahmeberechtigt. Es ist keine Auswaschphase erforderlich. ii. Patienten, die zuvor mit anderen IT-Therapien behandelt wurden, sind förderfähig, solange es eine mindestens zweiwöchige Auswaschphase gibt iii. Teilnahmeberechtigt sind Patienten, die zuvor eine Therapie mit systemischer TIL-Therapie erhalten haben.
29. (Forts. #28) iv. Patienten mit VP-Shunts müssen VP-Shunts mit Ein/Aus-Ventilen haben und es muss davon ausgegangen werden, dass sie ein VP-Shunt-Ventil aus mehr als 6 Stunden tolerieren Mindestens 1 Woche nach ZNS-Bestrahlung (Kohorte D) Patienten, die derzeit mit IT IL-2 gegen LMD behandelt werden, sind teilnahmeberechtigt. Es ist keine Auswaschphase erforderlich. (Kohorte D)
30. D. Sonstige Anforderungen i. Patienten müssen in der Lage sein, eine informierte Einwilligung zu geben. ii. Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0, 1 oder 2 und/oder KPS > 50 haben. iii. Die Patienten müssen in der Lage sein, iv zu schlucken. Die Patienten müssen in der Lage sein, sich mit oder ohne Unterstützung aufzusetzen. v. Die Patienten müssen sich einer kontrastmittelverstärkten MRT unterziehen können. (Kohorte D)

Ausschlusskriterien:

1. Hat innerhalb der letzten vier Wochen zum Zeitpunkt des Beginns des Lymphdepletionsschemas eine vorherige systemische zytotoxische Krebschemotherapie erhalten.
2. Hat innerhalb von 7 Tagen vor Beginn des Lymphödepletionsschemas eine vorherige gezielte B-RAF- oder MEK-Therapie erhalten (Kohorte A und Kohorte B).
3. Erhält keine B-RAF-Behandlung (Kohorte C) (Turnstile II – Ausschlusskriterien für Chemotherapie/Zellinfusion)
4. Erreicht PR oder CR als Reaktion auf die B-RAF-Behandlung (Kohorte C).
5. Frauen, die schwanger sind oder stillen, werden aufgrund der potenziell gefährlichen Auswirkungen der präparativen Chemotherapie auf den Fötus ausgeschlossen. (Drehkreuz II – Ausschlusskriterien für Chemotherapie/Zellinfusion)
6. Alle aktiven systemischen Infektionen, die intravenöse Antibiotika erfordern, Gerinnungsstörungen oder andere schwere medizinische Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atmungs- oder Immunsystems, wie abnormaler Belastungstest und/oder abnormaler PFT. PI oder sein Beauftragter treffen die endgültige Entscheidung über die Angemessenheit der Registrierung. (Drehkreuz II - Chemotherapie/Zellinfusions-Ausschlusskriterien)
7. Jede Form von primärer oder sekundärer Immunschwäche. Muss die Immunkompetenz nach Chemotherapie oder Strahlentherapie wiedererlangt haben, was durch Lymphozytenzahlen (> 500 / mm3), WBC (> 3.000 / mm3) oder Fehlen opportunistischer Infektionen nachgewiesen wird. (Drehkreuz II – Ausschlusskriterien für Chemotherapie/Zellinfusion)
8. Eine Steroidtherapie oder steroidhaltige Verbindungen benötigen oder in den letzten 30 Tagen systemische Steroide verwendet haben oder in den letzten 2 Wochen vor der Lymphodepletion topische oder inhalative Steroide verwendet haben. Ausnahme: Patienten mit physiologischer Steroiddosis (Turnstile II – Ausschlusskriterien für Chemotherapie/Zellinfusion)
9. Vorhandensein einer signifikanten psychiatrischen Erkrankung, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes oder seines Beauftragten eine angemessene Einverständniserklärung verhindern oder die Immuntherapie unsicher oder kontraindiziert machen würde. (Drehkreuz II – Ausschlusskriterien für Chemotherapie/Zellinfusion)
10. Patienten mit schnell fortschreitender systemischer Erkrankung, insbesondere solche ohne gute Möglichkeiten einer systemischen Behandlung ihrer Erkrankung außerhalb des ZNS. (Kohorte D)
11. Patienten mit schnell fortschreitenden parenchymalen Hirnmetastasen (Kohorte D)
12. Schwangere Patientinnen (Kohorte D)
13. Patienten mit schnellem Rückgang der neurologischen Funktion, wie in der Untersuchung dokumentiert und/oder gemäß klinischer Beurteilung des behandelnden Arztes (Kohorte D)