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Verwandte hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) für genetische Erkrankungen der Blutzellen

12. Januar 2017 aktualisiert von: Neena Kapoor, M.D., Children's Hospital Los Angeles

Protokoll für die Transplantation verwandter hämatopoetischer Spenderstammzellen (HSCT) zur Behandlung symptomatischer genetischer lymphohämatologischer Erkrankungen

Viele genetische Erkrankungen lymphohämatopoetischer Zellen (wie Sichelzellenanämie, Thalassämie, Diamond-Blackfan-Anämie, kombinierter Immundefekt (CID), Wiskott-Aldrich-Syndrom, chronische granulomatöse Erkrankung, X-chromosomale lymphoproliferative Erkrankung und Stoffwechselerkrankungen, die die Hämatopoese beeinträchtigen) sind subletal Krankheiten, die durch Mutationen verursacht werden, die die Entwicklung oder Funktion verschiedener Arten von Blutzellen beeinträchtigen. Obwohl pathophysiologisch verschieden, haben diese genetischen Erkrankungen einen ähnlichen klinischen Verlauf mit signifikant fortschreitender Morbidität, allgemein schlechter Lebensqualität und letztendlichem Tod durch Komplikationen der Krankheit oder ihrer palliativen Behandlung. Die unterstützende Behandlung dieser Erkrankungen umfasst chronische Transfusionen, Eisenchelatbildung und chirurgische Eingriffe (Splenektomie oder Cholezystektomie) für die Hämoglobinopathien; prophylaktische Antibiotika, intravenöses Immunglobulin und Immunmodulatortherapien für die Immunschwäche; und Enzymersatzinjektionen und diätetische Einschränkungen für einige der Stoffwechselerkrankungen. Die suboptimalen Ergebnisse solcher unterstützender Pflegemaßnahmen haben zu Bemühungen geführt, aggressivere therapeutische Interventionen zur Heilung dieser lymphohämatopoetischen Erkrankungen umzusetzen. Die logischsten Strategien zur Heilung dieser Krankheiten waren entweder der Ersatz der eigenen hämatopoetischen Stammzellen (HSC) des Patienten durch solche, die aus einer allogenen Knochenmarktransplantation (BMT) oder einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) eines normalen Spenders stammen, oder die genetische Veränderung die eigenen Stammzellen des Patienten, um das defekte Gen zu ersetzen (Gentherapie).

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

In der vorliegenden Studie soll die Deeskalation der Cyclophosphamid (CY)-Dosis in einem innovativen Konditionierungsschema mit Fludarabin und Alemtuzumab als zusätzlichen Wirkstoffen zur Erzielung einer Immunablation in Kombination mit Busulfan (BU) zur Erzielung einer Myeloablation bewertet werden. Der Ersatz mindestens eines Teils der Cyclophosphamid-Dosis durch Fludarabin im Konditionierungsschema würde voraussichtlich die Immunsuppression (und damit die Transplantation) aufrechterhalten und gleichzeitig transplantationsbedingte Komplikationen (Mukositis, Hepatotoxizität, Kardiotoxizität, Lungentoxizität, hämorrhagische Zystitis, Mukositis und möglicherweise GVHD), wodurch die krankheitsfreien Überlebensraten verbessert werden. In ähnlicher Weise sind die potenziellen Vorteile von Alemtuzumab im vorgeschlagenen Konditionierungsschema erhöhte Raten der hämatopoetischen Transplantation mit geringerer Toxizität als bei Cyclophosphamid, was letztendlich zu einer verbesserten Immunfunktion und einer verbesserten Lebensqualität führt (12,13). Ein auf Fludarabin/Alemtuzumab basierendes, weniger intensives Konditionierungsschema mit angemessener immunsuppressiver Aktivität könnte möglicherweise eine erfolgreichere Transplantation von Stammzellen von verwandten Spendern bei Patienten mit genetischen lymphohämatologischen Erkrankungen sowie niedrigere Raten von transplantationsbedingter Mortalität ermöglichen.

Es wird auch angenommen, dass die behandlungsbedingte Toxizität ein Hauptfaktor für GVHD ist (14). Daher können Konditionierungsregime, die weniger Gewebeverletzungen verursachen, auch zu einer reduzierten GVHD führen. In der vorliegenden Studie kann die Verwendung von Alemtuzumab im Konditionierungsschema ein zusätzlicher Vorteil sein, da dieser Antikörper eine T-Zell-Depletion verursacht und somit auch das Risiko einer GVHD reduziert werden kann (15). Das übergeordnete Ziel der Studie ist die Verbesserung des therapeutischen Index der HSCT durch Verringerung und, wenn möglich, Eliminierung von Cyclophosphamid als Bestandteil der Prätransplantationskonditionierung für Patienten mit genetischen Erkrankungen der Lymphohämatopoese. Die Untersuchung wird die Risiken und Vorteile des vorgeschlagenen neuartigen Konditionierungsschemas mit einer verringerten Dosis von Cyclophosphamid und zusätzlicher Immunsuppression mit Fludarabin und Alemtuzumab untersuchen, um eine Transplantatabstoßung und ein Wiederauftreten der Krankheit zu verhindern. Die Prüfärzte werden die Auswirkungen dieses Regimes auf die konditionierungsbedingte Morbidität und Mortalität bewerten und den Erfolg des Transplantationsverfahrens anhand der Transplantation und des krankheitsfreien Überlebens messen. Wenn dieses Regime in der Lage ist, eine Transplantation erfolgreich zu ermöglichen und die mit dem Regime verbundene Toxizität zu reduzieren, wird in der nächsten Phase der Behandlung eine weitere Dosis-Deeskalation für Cyclophosphamid getestet. Es wird erwartet, dass es in der Gesamtstudie vier Dosisniveaus von Cyclophosphamid geben wird: 1) 105 mg/kg; 2) 70 mg/kg; 3) 35 mg/kg; und schließlich 4) 0 mg/kg. Dieses Studiendesign wurde gewählt, um Studienrisiken zu minimieren, die möglicherweise mit der Substitution von Fludarabin und Alemtuzumab für CY als Immunablation verbunden sind. Das vorliegende Protokoll repräsentiert Level 1 im Studiendesign; Vor einer weiteren Deeskalation der Cyclophosphamid-Dosis wird ein geändertes Protokoll erstellt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

20

Phase

  • Phase 2

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

3 Monate und älter (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alle Patienten mit letaler oder subletaler genetischer lymphohämatologischer Erkrankung (z. B. hämaphagozytische Lymphohistiozytose (HLH) / familiäre erythrophagozytische Lymphohistiozytose (FEL), Hurler-Syndrom, Hunter-Syndrom, Kostmann-Syndrom, Blackfan-Diamond-Anämie, chronische granulomatöse Erkrankung (CGD), Erythrozytenaplasie, CID, Sichelzellenanämie, Thalassämie, Adreno-Leukodystrophie, metachromatische Leukodystrophie, Wiskott-Aldrich-Syndrom, X-chromosomale lymphoproliferative Krankheit (XLD), Stoffwechselkrankheiten, die die Hämatopoese beeinträchtigen, aber nicht beschränkt auf), die Kandidaten für eine allogene Transplantation für ihre Krankheit sind und die ein histokompatibles Geschwister oder einen verwandten Spender im Alter von 0 bis 21 Jahren haben, sind Kandidaten für dieses Studienprotokoll. Der geeignete verwandte Spender ist ein 10/10- oder 9/10-Allel-Human-Leukozyten-Antigen(HLA)-Match mit dem Patienten. Alle Patienten, die zuvor schwerwiegende lebensbedrohliche Ereignisse aufgrund eines Krankheitsverlaufs hatten, können in die Studie aufgenommen werden. Die Patienten müssen über eine angemessene körperliche Funktion und lebenswichtige Organfunktion verfügen, um das Transplantationsverfahren zu tolerieren, gemessen an:
  • Herz: Verkürzungsfraktion > 26 % oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion in Ruhe > 40 %.
  • Leber: Bilirubin, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 3x Obergrenze des Normalwerts (gemäß lokalem Labor) für das Alter (mit Ausnahme einer isolierten Hyperbilirubinämie aufgrund des Gilbert-Syndroms).
  • Nieren: Serum-Kreatinin < 2x der altersbedingten Obergrenze oder wenn das Serum-Kreatinin über den Normalbereich hinaus angestiegen ist, muss der Patient eine Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Filtrationsrate (GFR) > 50 % der altersbedingten Untergrenze aufweisen.
  • Lungen: Forciertes Exspirationsvolumen (FEV)1, forcierte Vitalkapazität (FVC) und diffundierende Lungenkapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) (korrigiert für Hgb) > 50 % vorhergesagt. Bei Patienten, bei denen Pulsoximetrie durchgeführt wird, O2-Sättigung > 92 %
  • Bewertung des Eisenstatus bei Patienten, die mehr als 12 Erythrozytentransfusionen erhalten haben. Messungen des Serum-Ferritin-Spiegels und MRT des Leber- und Herzgewebes werden die Eisenspeicher auswerten. Wenn in diesen Organen eine hohe Eisenbelastung festgestellt wird, werden weitere Untersuchungen durchgeführt, um die Eignung als Transplantatempfänger zu bestimmen. Sollten diese Studien zeigen, dass eine Chelatbildung erforderlich ist, sollte Folgendes gelten: Der behandelnde Hämatologe wird die spezifische Art und den Zeitpunkt der Chelatbildung angeben. Die Bewertung der Eisenbelastung der Organe ist Teil der HSCT-Aufarbeitung, und wenn eine hohe Eisenbelastung festgestellt wird, arbeitet das BMT-Team mit dem behandelnden Hämatologen zusammen, um einen Plan für den Patienten zu entwickeln.

Ausschlusskriterien:

  • Karnofsky-Performance-Status < 70 % oder Lansky < 40 % für Patienten < 16 Jahre.
  • Unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektionen (aktuelle Einnahme von Medikamenten, aber fortschreitende klinische Symptome).
  • Seropositivität für das Human Immunodeficiency Virus (HIV).
  • Akute aktive Hepatitis.
  • Diagnose einer Endorgandysfunktion, die die Tolerierbarkeit des Transplantationsverfahrens ausschließt.
  • Patienten mit der Diagnose Fanconi-Anämie sind ausgeschlossen.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Sonstiges: Cyclophosphamid Dosisstufe 1

Cyclophosphamid wird intravenös (i.v.) in einer Gesamtdosis von 105 mg/kg verabreicht, aufgeteilt in drei Dosen von einer Dosis von 35 mg/kg pro Tag, für 3 Tage auf der ersten Stufe.

Das Medikament ist in Kombination mit Busulfan, Campath und Fludarabin zu verabreichen
Arzneimittel: Cyclophosphamid Dosisstufe 1
i.v. verabreicht in einer Gesamtdosis von 105 mg/kg, aufgeteilt in drei Dosen von einer Dosis von 35 mg/kg pro Tag, für 3 Tage auf der ersten Stufe. Nach zehn Patienten beginnt die Deeskalation, wenn die Stoppregel nicht eingehalten wird.
Andere Namen:
  • Cytoxan
Sonstiges: Cyclophosphamid Dosisstufe 2
Cyclophosphamid intravenös (i.v.) in einer Gesamtdosis von 70 mg/kg (aufgeteilt in zwei Dosen) einmal täglich für zwei Tage in Kombination mit Busulfan, Campath und Fludarabin.
Arzneimittel: Cyclophosphamid Dosisstufe 2
Stufe 2 besteht aus 70 mg/kg in zwei Teilen, die einmal täglich für 2 Tage gegeben werden;
Andere Namen:
  • Cytoxan
Sonstiges: Cyclophosphamid Dosisstufe 3
Cyclophosphamid intravenös (i.v.) in einer Gesamtdosis von 35 mg/kg als Einmaldosis in Kombination mit Busulfan, Fludarabin und Campath
Arzneimittel: Cyclophosphamid Dosisstufe 3
Stufe 3 beträgt 35 mg/kg als einmalige Dosis.
Andere Namen:
  • Cytoxan
Sonstiges: Cyclophosphamid Dosisstufe 4
Bei Busulfan, Fludarabin und Campath wurde kein Cyclophosphamid gegeben
Arzneimittel: Cyclophosphamid Dosisstufe 4
Level 4 wird kein Cytoxan sein.
Andere Namen:
  • Cytoxan

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit Neutrophilen-Engraftment (=/> 500 Zellen/uL) und Thrombozyten-Engraftment (> 20.000 Zellen/uL) nach 30 Tagen
Zeitfenster: 30 Tage
Absolute Neutrophilenzahl (ANC) =/> 500; (Wiederherstellung der Zahl weißer Blutkörperchen – selbsterhaltende Blutplättchen über 20.000 pro Kubikmillimeter (20K) – Bewertung durch Chimärismusstudie (STR oder FISH) am Tag +30
30 Tage
Anzahl der Teilnehmer mit Krankheitsrezidiv 1 Jahr nach der Transplantation
Zeitfenster: 1 Jahr
Bewerten Sie die Rate des Wiederauftretens der Krankheit ("später Rückfall") aufgrund der autologen Wiederherstellung der Hämatopoese des Empfängers ein Jahr nach der HSCT.
1 Jahr
Anzahl der Teilnehmer, die bis zu 1 Jahr nach der Transplantation eine schwere Mukositis, Venenverschlusskrankheit (VOD), Toxizität der Niere, Leber oder des Gastrointestinaltrakts (GI) entwickelten
Zeitfenster: 1 Jahr
Die Bewertung der mit dem Konditionierungsschema verbundenen Toxizität wurde mit einer täglichen Bewertung während des Krankenhausaufenthalts und einer Nachsorge nach der Transplantation bis zu einem Jahr bewertet und dokumentiert. Keines der Subjekte entwickelte eine VOD, die irgendeinen therapeutischen Eingriff erforderte, schwere Mukositis oder Toxizität der Niere, Leber oder des Gastrointestinaltrakts.
1 Jahr

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer, die eine Graft-versus-Host-Disease (GVHD) entwickelten, wie durch die Glucksberg-Skala bestimmt
Zeitfenster: 1 Jahr
Klinische Bewertung auf täglicher Basis während des Krankenhausaufenthalts und bei jedem klinischen Besuch nach der Transplantation bis zu einem Jahr, um die Inzidenz einer akuten und chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung anhand der Glucksberg-Einstufungsskala zu bestimmen. Die akute Graft-versus-Host-Disease (aGVHD) entwickelt sich innerhalb der ersten drei Monate nach der Transplantation und zeigt sich als Hautausschlag, oft begleitet von Hyperbilirubenämie, anormalen Leberenzymen und gastrointestinalen Symptomen wie Durchfall, Übelkeit und Erbrechen. Der Grad der aGVHD wird von 1-4 eingestuft. Chronische GVHD, typischerweise eine Spätkomplikation der Blut- und Knochenmarktransplantation (BMT), gekennzeichnet durch Hautveränderungen, manchmal sklerotische Veränderungen, mit Gelenkkontrakturen, Leberfunktionsstörungen, Magen-Darm-Symptomen und manchmal mit Beteiligung anderer Organe wie Augen, Lunge und obliterativer Bronchiolitis (OB ). Chronische GVHD wird als nicht vorhanden, begrenzt oder umfangreich eingestuft.
1 Jahr
Anzahl der Teilnehmer, die 1 Jahr nach der Transplantation frei von Krankheitsprogression und Tod waren
Zeitfenster: 1 Jahr
Die Bewertung der Transplantation, der Korrektur der Krankheit, der mit der Transplantation verbundenen Komplikationen und des ereignisfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens der Probanden nach der Transplantation erfolgte durch Standardmaßnahmen und die Bewertung der Krankheit mit krankheitsspezifischen Tests.
1 Jahr

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Children's Hospital Los Angeles

Mitarbeiter

Lucile Packard Children's Hospital

Ermittler

  • Hauptermittler: Neena Kapoor, M.D., Children's Hospital Los Angeles

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Februar 2007

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. September 2013

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Februar 2014

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

21. Mai 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

29. Juli 2015

Zuerst gepostet (Schätzen)

31. Juli 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

27. Februar 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

12. Januar 2017

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CCI-06-00177

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Ja

Beschreibung des IPD-Plans

Transplantationsdaten werden an CIBMTR gemeldet und stehen den anderen Ermittlern zur Verfügung

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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