Sekundäre Debulking-Operation +/- hyperthermische intraperitoneale Chemotherapie bei Eierstockkrebs im Stadium III

Begründung: Eierstockkrebs ist der zweithäufigste gynäkologische Krebs in den Niederlanden, gefolgt von Endometriumkrebs. Es ist jedoch die häufigste Todesursache bei Frauen mit gynäkologischen Malignomen mit einer jährlichen Sterblichkeitsrate von 9 pro 100.000. Bei der Mehrheit der Patientinnen wird ein Ovarialkarzinom im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, da die Symptome in einem späten Stadium der Erkrankung auftreten und die Screening-Methoden für Eierstockkrebs suboptimal sind. Die optimale Behandlung besteht aus einer Kombination aus Chemotherapie und Debulking-Operation. Trotz des Auftretens einer lokalisierten Erkrankung und des Fehlens eines offensichtlichen Resttumors nach der Primärbehandlung wird die Mehrheit der Patienten (80 %) an einer anhaltenden Erkrankung leiden oder eine wiederkehrende Erkrankung entwickeln. Zusätzliche Strategien sind gerechtfertigt, um die Rezidivrate zu reduzieren und das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben in dieser Patientengruppe zu erhöhen.

Das Konzept der Verabreichung einer intraperitonealen Chemotherapie basiert auf den Ideen zur Peritonealdialyse. Die intraperitoneale Arzneimitteltherapie ist darauf ausgelegt, die Arzneimittelabgabe an den Tumor mit allgemein akzeptablen systemischen Nebenwirkungen, die mit der IV-Verabreichung des Arzneimittels verbunden sind, zu maximieren. Diese Strategie ist besonders attraktiv für die Behandlung des Ovarialkarzinoms, das während des größten Teils seines natürlichen Verlaufs weitgehend auf die Bauchhöhle beschränkt bleibt. Bisher haben 3 randomisierte kontrollierte Studien einen Gesamt- und progressionsfreien Überlebensvorteil gezeigt, wenn Cisplatin bei Patienten im Stadium III mit optimal resezierter Erkrankung postoperativ auf intraperitonealem Weg verabreicht wird. Diese Studien ergaben jedoch, dass die Mehrheit der Patienten aufgrund von katheterbezogenen Problemen nicht alle geplanten 6 Zyklen abgeschlossen hat. Eine alternative Art der intraabdominalen Verabreichung einer Chemotherapie unter Umgehung der Verwendung eines intraabdominalen Katheters ist die Perfusion des Abdomens während der Operation unter hyperthermischen Bedingungen. Diese Studie vergleicht das Intervall-Debulking plus oder minus der Durchblutung des Abdomens mit einer Chemotherapie unter hyperthermischen Bedingungen während der Operation (OVHIPEC).

Ziel: Die primären Ziele dieser Studie sind der Vergleich der Dauer des rezidivfreien Überlebens nach Abschluss der Behandlung zwischen den beiden Studienarmen.

Sekundäre Ziele dieser Studie sind Toxizität und Morbidität, Lebensqualität, Ansprechen des Tumors nach der Behandlung und Gesamtüberleben des Studienarms im Vergleich zum Standardarm.

Studiendesign: randomisierte Phase-III-Studie Studienpopulation: Patientinnen, bei denen Ovarialkarzinom, Peritonealzellkarzinom oder Tubakarzinom im Stadium III diagnostiziert wurden und die für eine Intervall-Debulking-Operation entweder nach primärer Chemotherapie oder nach unvollständiger primärer Debulking- und Chemotherapie in Frage kommen. Alter zwischen 18 und 76 Jahren.

Intervention: Eine Gruppe erhält am Ende der Operation ein Intervall-Debulking mit hyperthermer Perfusion der Bauchhöhle mit Cisplatin 100 mg/m2. Die andere Gruppe wird nur mit Intervall-Debulking behandelt.

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Rezidivfreies Überleben Art und Ausmaß der mit der Teilnahme verbundenen Belastungen und Risiken, Nutzen und Gruppenzugehörigkeit: Die Teilnehmer der Studie werden gebeten, Fragebögen zur Lebensqualität auszufüllen (12 Mal in 2 Jahren). Blutproben werden nach schriftlicher Einverständniserklärung vor der Behandlung, während der Operation und während der Nachsorgeuntersuchungen für Markerstudien und Proteomikstudien (10 Mal während 2 Jahren) entnommen. Bei Patienten, die an den pharmakokinetischen Studien (20) teilnehmen, werden während der Operation 2 Gewebeproben aus der Bauchhöhle und 6 Mal während und nach der Operation Blutproben entnommen.

Während der Nachsorge sind 3 monatliche Besuche in den ersten 2 Jahren und 6-monatliche Besuche im 3.-5. Jahr geplant. Während dieser Nachsorgeuntersuchungen wird eine routinemäßige körperliche Untersuchung einschließlich Beckenuntersuchung und Vaginalultraschall (optional) durchgeführt. CT-Scans werden in den ersten 2 Jahren vor der Randomisierung und 4 Mal bei der Nachsorge durchgeführt.

Die Risiken der Teilnahme an dieser Studie hängen mit der abdominalen Perfusion von Cisplatin zusammen. Dies kann systemische Wirkungen wie Nephrotoxizität, Knochenmarktoxizität, Neurotoxizität und längere Krankenhausaufenthalte verursachen. Es kann auch die Wahrscheinlichkeit einer Darmperforation einer Darmanastomose erhöhen, was zu einem längeren Krankenhausaufenthalt und möglicherweise einem chirurgischen Eingriff führt. Um systemische Nebenwirkungen von intraabdominal verabreichtem Cisplatin zu verhindern, wird Natriumthiosulfat während der Operation intravenös verabreicht.