Behandlung von oxidativem Stress und der metabolischen Pathologie von Autismus

Hypothese und spezifische Ziele Hypothese: Ein signifikanter Anteil autistischer Kinder hat eine beeinträchtigte Methylierung und antioxidative/entgiftende Kapazität, was zu chronischem oxidativem Stress führt. Eine gezielte Ernährungsintervention, die darauf abzielt, das metabolische Ungleichgewicht zu korrigieren, wird ihr metabolisches Profil signifikant verbessern und die Maße für autistisches Verhalten verbessern.

Wenn sich diese Hypothese als richtig erweist, könnte sie spezifische Biomarker generieren, um individuelle Verhaltensphänotypen innerhalb des Autismus-Spektrums zu definieren und gezielte Behandlungsoptionen aufzuzeigen, um die klinischen und verhaltensbedingten Manifestationen von Autismus zu reduzieren und möglicherweise zu verhindern.

Spezifisches Ziel 1. Screening von Kindern mit der Diagnose Autismus auf Anzeichen einer beeinträchtigten Methylierung (↓SAM/SAH) und einer beeinträchtigten antioxidativen Kapazität (↓GSH/GSSG)

Spezifisches Ziel 2. Kinder, die Anzeichen einer beeinträchtigten Methylierung und antioxidativen Kapazität aufweisen, werden in eine doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie mit gezielter Ernährungsintervention randomisiert, die darauf ausgelegt ist, Stoffwechseldefizite und -ungleichgewicht zu korrigieren und die Ergebnisse bei standardisierten Verhaltensbewertungstests zu verbessern.

Die beiden spezifischen Ziele (Studienphase 1 bzw. 2) sollen das Verständnis der metabolischen Faktoren verbessern, die zur Entwicklung und klinischen Manifestation von Autismus beitragen. Wir gehen davon aus, dass das aus der erfolgreichen Verwirklichung unserer Ziele gewonnene Wissen eine wichtige neue metabolische Dimension für die Früherkennung und das klinische Management autistischer Kinder liefern wird.

Begründung:

Obwohl die Wirksamkeit von Ernährungsinterventionen bei autistischen Kindern in zahlreichen Berichten in der Literatur bewertet wurde, werden diese Studien im Allgemeinen als nicht schlüssig angesehen. Trotz positiver Ergebnisse wurden die meisten wegen der kleinen Stichprobengröße, des schlechten Studiendesigns, des Fehlens einer Placebogruppe, der Heterogenität der Diagnose und/oder der Wirksamkeit basierend auf dem subjektiven Bericht der Eltern kritisiert. Aufgrund dieser Einschränkungen hat keine der Studien erfolgreich gezeigt, dass eine gezielte Nahrungsergänzung ein wirksamer Behandlungsansatz für autistische Kinder sein kann. Folglich besteht ein echter Bedarf an großen, gut konzipierten, placebokontrollierten Studien mit Interventionsstrategien, die auf metabolischen oder ernährungsphysiologischen Endpunkten basieren, die im Hinblick auf die Behandlungswirksamkeit verfolgt werden können, und die sich auf quantitative Verbesserungen in verblindet durchgeführten standardisierten Verhaltenstests beziehen.

Während die Kenntnis der Wirksamkeit der individuellen Nährstoffreaktion ein wünschenswertes Ziel ist, ist die Realität, dass alle Stoffwechselwege untrennbar miteinander verwoben und voneinander abhängig sind, so dass die Störung eines Wegs unweigerlich andere Wege beeinflussen wird. Dies bedeutet, dass die Behebung eines Defizits in einem einzelnen Pfad höchstwahrscheinlich die Anforderungen ändert und möglicherweise andere voneinander abhängige Pfade negativ beeinflusst. Ein breit angelegter ausgewogener Ansatz zur Korrektur des beobachteten metabolischen Ungleichgewichts bei autistischen Kindern ist die Grundlage für die in der vorliegenden Interventionsstudie vorgeschlagene Interventionsstrategie.

Da die Wirksamkeit einer Ernährungsintervention bei autistischen Kindern ausschließlich auf anekdotischen Beweisen beruht, ist nun eindeutig eine placebokontrollierte Doppelblindstudie erforderlich, um in einer sorgfältig konzipierten klinischen Studie wissenschaftlich festzustellen, ob dieser Ansatz wirksam ist oder nicht. Beide Ergebnisse werden Eltern und Ärzten, die diese Nahrungsergänzungsmittel derzeit empfehlen, wertvolle Informationen liefern. Wenn das Ergebnis auf eine therapeutische Wirksamkeit hinweist, werden diese Informationen in der wissenschaftlichen Literatur veröffentlicht, damit die Schulmedizin diesen Ansatz kennt. Wenn das Ergebnis auf einen Mangel an Wirksamkeit hinweist, ist die Verbreitung dieser Informationen wichtig, um eine unnötige Verschwendung finanzieller Ressourcen zu verhindern.

Gezielte Stoffwechseltherapie Anomalien im Folat-, Methionin- und Glutathionstoffwechsel wirken sich direkt oder indirekt auf den Phospholipidstoffwechsel, den mitochondrialen Energiestoffwechsel, die Entgiftungs-/Antioxidanskapazität und die Verfügbarkeit von mineralischen Kofaktoren aus. Daher erfordert die Korrektur eines Ungleichgewichts im Folat-/Methionin- und Glutathionstoffwechsel eher eine globale und gezielte Ernährungsinterventionsstrategie als eine isolierte Einzelnährstoffergänzung. Eine ernährungsphysiologisch ausgewogene Ernährung bestehend aus Obst, Gemüse und Fleisch wird gefördert. Obwohl hilfreich, wird ein reiner Ernährungsansatz im Allgemeinen als unzureichend angesehen, um ein genetisch bedingtes chronisches Stoffwechselungleichgewicht zu überwinden. Darüber hinaus ist die Kontrolle der Nährstoffaufnahme zwischen einzelnen Kindern mit einer reinen Ernährungsintervention unmöglich und kann durch sensorische Probleme und eingeschränkte Ernährungspräferenzen bei autistischen Kindern erschwert werden. Aus diesem Grund haben wir eine ausgewogene und zielgerichtete Ergänzungsstrategie entwickelt, die speziell darauf ausgelegt ist, beobachtete Stoffwechselungleichgewichte bei autistischen Kindern zu unterstützen und zu korrigieren.

Basierend auf diesen Überlegungen und einer umfassenden Literaturrecherche wurden die Nahrungsergänzungsmittel ausgewählt, um drei zentrale Zellfunktionen zu beeinflussen, die bei vielen Kindern mit Autismus durch chronischen oxidativen Stress beeinträchtigt werden können:

1. Vermindertes SAM/SAH-Verhältnis und zelluläre Methylierungskapazität: Die Methionin-Synthase-Reaktion und SAM-Synthese sind redoxsensitiv und werden durch niedriges GSH und oxidativen Stress inaktiviert. 40-43
2. Zellmembranintegrität: Membranlipidperoxidation tritt bei oxidativem Stress auf, wie durch erhöhte Isoprostane bei autistischen Kindern belegt wird.24,44,45
3. Unterstützung von Antioxidantien und Entgiftung (mitochondrial und zytosolisch): Glutathionspiegel und Redoxverhältnis sind bei vielen autistischen Kindern signifikant reduziert.1,42,46

Die Auswahl der Nahrungsergänzungsmittel und der Dosierung erfolgte in Absprache mit Dr. Bryan Jepson, der kürzlich ein Buch mit dem Titel „Den Verlauf von Autismus ändern: ein wissenschaftlicher Ansatz für Eltern und Ärzte“ veröffentlicht hat (auf Anfrage für IRB erhältlich). Dr. Jepson ist Elternteil eines autistischen Kindes und ein Arzt, der Hunderte von autistischen Kindern in seiner Autismuspraxis in Austin, Texas, behandelt hat. Es ist sehr unwahrscheinlich, dass die Nahrungsergänzungsmittel toxische Nebenwirkungen hervorrufen, basierend auf früheren veröffentlichten Studien in der wissenschaftlichen Literatur, die eine Wirksamkeit bei Kindern ohne toxische Nebenwirkungen zeigen. Wir haben eine Tabelle erstellt (vom IRB eingereicht und genehmigt), aus der hervorgeht, dass die Ergänzungsmenge für jeden Mikronährstoff unter die von IOM festgelegte sichere Obergrenze fällt. Die Tabelle ermöglicht auch einen Vergleich der sicheren Obergrenze mit der Studiendosis für jeden der Mikronährstoffe und enthält Zitate aus der wissenschaftlichen Literatur, die darauf hinweisen, dass eine Aufnahme über unseren Ergänzungswerten sich als ungiftig erwiesen hat. Stephen Kahler MD, klinischer Genetiker und Mitglied unseres Forschungsteams, und unser PCP-Berater, Bryan Jepson MD, stimmen beide darin überein, dass diese Konzentrationen sicher und wahrscheinlich wirksam sind. In der Tat werden die gleichen Ergänzungsmengen häufig von Hausärzten verschrieben, die derzeit Tausende von autistischen Kindern behandeln, ohne über toxische Nebenwirkungen zu berichten. Schließlich haben wir uns vor Ort mit Donald Mock, MD PhD, beraten, der ebenfalls sein Vertrauen in die Sicherheit der empfohlenen Nahrungsergänzungsmittel und Dosierungen zum Ausdruck brachte.

Die ausgewählten Nahrungsergänzungsmittel sind alle rezeptfrei erhältlich und werden von der FDA als GRAS (allgemein als sicher anerkannt) eingestuft und fallen unter die Sicherheitsbestimmungen des DSHEA Act (Dietary Supplement Health and Education Act). Wir haben uns entschieden, die Nahrungsergänzungsmittel von einer hoch angesehenen Compounding-Apotheke, Kirkman Laboratories, zu beziehen, um Zusatzstoffe und Lebensmittelfarbstoffe zu vermeiden, die häufig in OTC-Ergänzungen enthalten sind und bei einigen autistischen Kindern negative Nebenwirkungen verursachen können. Kirkman Laboratories stellt seit 1949 verschreibungspflichtige Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel unter Verwendung der von der FDA vorgeschriebenen Standard Operating Procedures (FDA-Registrierung 3025062) her. Ihr Herstellungsprozess basiert auf "Good Manufacturing Practices" wie von der FDA definiert und wird von einer unabhängigen Qualitätskontrollabteilung überwacht.

Unser Forschungsteam wird durch die kontinuierliche Teilnahme des ACH Research Pharmacist verstärkt, der eng mit Kirkman Laboratories zusammengearbeitet hat. Der ACH-Forschungsapotheker erhält und verteilt die Nahrungsergänzungsmittel/Placebos und stellt die ordnungsgemäßen Lagerbedingungen sicher, wie er sie für unsere Open-Label-Studie, Protokoll Nr. 28839, hat.

Verhaltenstests:

Jeder der Tests wurde auf der Grundlage der Empfehlung unserer Beraterin und zertifizierten Verhaltensanalytikerin Doreen Granpesheh PhD ausgewählt. Es wird davon ausgegangen, dass diese Tests am wahrscheinlichsten Veränderungen bei Behandlungsinterventionen erkennen, und werden gegebenenfalls (z. B. ADOS) von ACH-Kinderpsychologen durchgeführt. Der ADOS-Verhaltenstest wird auf Video aufgezeichnet. Ein zweiter Verhaltensanalytiker wertet einen zufälligen Satz dieser Videoaufzeichnungen aus, um die Interrater-Zuverlässigkeit zu bestätigen.

Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS) ist der "Goldstandard" für die Beurteilung und Diagnose von Autismus und tiefgreifender Entwicklungsstörung (PDD) über Alter, Entwicklungsstufen und Sprachkenntnisse hinweg.

Vineland Adaptive Behavior Scales (VABS) bietet einen altersangepassten Gesamtwert für den Schweregrad von Autismus und individuelle Werte für regressive/expressive verbale und nonverbale Kommunikation, Fein- und Grobmotorik und zwischenmenschliches Verhalten.

Die Social Responsiveness Scale (SRS) unterscheidet Autismus-Spektrum-Erkrankungen von anderen kinderpsychiatrischen Erkrankungen, indem sie das Vorhandensein und das Ausmaß autistischer sozialer Beeinträchtigungen identifiziert. Von einem Elternteil ausgefüllt, liefert die SRS ein klares Bild der sozialen Beeinträchtigungen eines Kindes, bewertet das soziale Bewusstsein, die Verarbeitung sozialer Informationen, Fähigkeit zur gegenseitigen sozialen Kommunikation, soziale Angst/Vermeidung und autistische Interessen und Eigenschaften.

Preschool Language Scale Fourth Edition (PLS-4) ist ein standardisierter Test des Hörverständnisses und der expressiven Kommunikation für Säuglinge und Kleinkinder. Die Subskala Hörverständnis bewertet Grundvokabular, Konzepte und grammatikalische Markierungen in Vorschul- und höheren Fähigkeiten wie komplexe Sätze, Vergleiche und Schlussfolgerungen bei älteren Kindern. Die Subskala Ausdrucksstarke Kommunikation fordert Vorschulkinder auf, Objekte zu benennen, Konzepte zu verwenden, die Objekte beschreiben, Mengen auszudrücken, grammatikalische Markierungen zu verwenden usw. Es beinhaltet auch die Segmentierung von Wörtern, das Vervollständigen von Analogien und das Erzählen einer Kurzgeschichte nacheinander.

Der Clinical Global Impression (CGI) ist ein Werkzeug, mit dem subtile Verhaltensänderungen erfasst werden, die von den anderen Verhaltenstests möglicherweise nicht erfasst werden. Die CGI ist eine von Beobachtern bewertete Skala mit 3 Punkten, die den Schweregrad der Krankheit, die globale Verbesserung oder Veränderung und das therapeutische Ansprechen misst. Dieses Tool ist allgemein verfügbar und kann im öffentlichen Bereich verwendet werden. Für unsere Studie werden die Kinderpsychologen die Abschnitte „Schwere der Krankheit“ und „Gesamtverbesserung“ dieses Tools verwenden.

Der Block Food Frequency Questionnaire, der Child's Sleep Habits Questionnaire, das GI Symptom Inventory, der Pediatric Quality of Life Questionnaire (PQOL) und der Parental Stress Index (PSI) werden von den Eltern mit Unterstützung der Study Nurse ausgefüllt .

Ergänzungsdosen, Formulierung und Verabreichung Die gezielte Unterstützung des Stoffwechsels basiert auf metabolischen Anzeichen von oxidativem Stress und/oder beeinträchtigter Methylierungskapazität. Die Nahrungsergänzungsmittel werden in Form von mit Methyl B12 vorgefüllten Spritzen (zuvor von UAMS IRB [Protokoll Nr. 28839] und der FDA [IND Nr. 71459] genehmigt), kleinen Kapseln (Folinsäure und Carnitin), Pulver (Mineralien und Antioxidantien) vorliegen. , und eine Flüssigkeit (Lebertran und essentielle Fettsäuren). Die Placebos (Cellulose) werden in identischer Form von Kirkman Laboratories hergestellt. Die mit Methyl B12 vorgefüllten Spritzen und Placebos werden in identischer Form von Custom Compounding Pharmacy hergestellt

Die Begründung und der Dosierungsplan für jedes Nahrungsergänzungsmittel basieren auf seiner nachgewiesenen Wirksamkeit in den folgenden Kategorien:

1. Für SAM/SAH und Methylierungskapazität:

   Injizierbares MethylB12; Folsäure.

2. Mineralische Cofaktoren für an der Methylierung und Transsulfurierung beteiligte Enzyme:

   Magnesiumcitrat47,48 ; Selen 49,51, Zinkpicolinat 50,51, Molybdän 51; Calciumcitrat51; Vitamin D52.

3. Zur Unterstützung von Antioxidantien und Entgiftung (zytosolisch und mitochondrial):

   Multivitaminpulver mit: Vitamin C 52; Vitamin E 52,53; Vitamin K 52 ; B-Komplex 52: B-1; B-2 52; B-3 52; B-6 52, Pantothensäure 52; Biotin 52; Pyridoxal 52, Taurin 54; Pycnogenol 55,56,57; CoQ 10 58; Cholin 52.

4. Für die Membranintegrität: Lebertran plus essentielle Fettsäuren 53, Acetyl L-Carnitin 59,60