Behandling av oxidativ stress och autisms metaboliska patologi

Hypotes och specifika syften Hypotes: En betydande andel av autistiska barn har nedsatt metylerings- och antioxidant-/avgiftningsförmåga vilket resulterar i kronisk oxidativ stress. Riktade näringsinsatser som är utformade för att korrigera den metabola obalansen kommer att avsevärt förbättra deras metabola profil och förbättra mätningar av autistiskt beteende.

Om den visar sig vara korrekt kan denna hypotes generera specifika biomarkörer för att definiera individuella beteendefenotyper inom autismspektrumet och indikera riktade behandlingsalternativ för att minska och eventuellt förhindra de kliniska och beteendemässiga manifestationerna av autism.

Specifikt mål 1. Att screena barn med diagnosen autism för tecken på nedsatt metylering (↓SAM/SAH) och nedsatt antioxidantkapacitet (↓GSH/GSSG)

Specifikt mål 2. Barn som uppvisar tecken på nedsatt metylerings- och antioxidantkapacitet kommer att randomiseras till en dubbelblind placebokontrollerad parallellgruppsförsök med riktad näringsintervention utformad för att korrigera metabola brister och obalans och för att förbättra poängen på standardiserade beteendeutvärderingstester.

De två specifika målen (studiefas 1 respektive 2) är utformade för att öka förståelsen för de metabola faktorer som bidrar till utveckling och kliniska manifestationer av autism. Vi förväntar oss att den kunskap som erhållits genom att framgångsrikt uppnå våra mål kommer att ge en viktig ny metabolisk dimension till tidig diagnos och klinisk hantering av autistiska barn.

Logisk grund:

Även om effektiviteten av näringsintervention hos autistiska barn har utvärderats i ett flertal rapporter i litteraturen, anses dessa studier i allmänhet vara ofullständiga. Trots positiva resultat har de flesta kritiserats för liten urvalsstorlek, dålig studiedesign, brist på placebogrupp, heterogenitet i diagnosen och/eller effekt baserat på subjektiv förälderrapport. På grund av dessa begränsningar har ingen av studierna framgångsrikt visat att riktat näringstillskott kan vara en effektiv behandlingsmetod för autistiska barn. Följaktligen finns det ett verkligt behov av stora väldesignade placebokontrollerade studier med interventionsstrategier baserade på metabola eller näringsmässiga effektmått som kan följas för behandlingseffektivitet och relaterade till kvantitativa förbättringar av standardiserade beteendetester utförda på ett blindat sätt.

Medan kunskap om effektiviteten hos individuella näringsämnen är ett önskvärt mål, är verkligheten att alla metaboliska vägar är oupplösligt sammanvävda och beroende av varandra så att störning av en väg oundvikligen kommer att påverka andra vägar. Detta innebär att åtgärdande av ett underskott i en enskild väg med stor sannolikhet kommer att förändra kraven och möjligen negativt påverka andra ömsesidigt beroende vägar. Ett brett spektrum avvägt tillvägagångssätt för att korrigera den observerade metabola obalansen hos autistiska barn är grunden för den interventionsstrategi som föreslås i detta interventionsförsök.

Eftersom effektiviteten för näringsintervention hos autistiska barn enbart baseras på anekdotisk evidens, behövs nu en placebokontrollerad dubbelblind studie för att vetenskapligt fastställa i en noggrant utformad klinisk prövning om detta tillvägagångssätt har effekt eller om det inte gör det. Båda resultaten kommer att ge värdefull information till föräldrar och läkare som för närvarande rekommenderar dessa kosttillskott. Om resultatet indikerar terapeutisk effekt kommer denna information att publiceras i den vetenskapliga litteraturen så att den vanliga medicinen är medveten om detta tillvägagångssätt. Om resultatet tyder på bristande effektivitet kommer spridning av denna information att vara viktig för att förhindra onödigt slöseri med monetära resurser.

Målinriktad metabolisk terapi Avvikelser i folat-, metionin- och glutationmetabolismen kommer direkt eller indirekt att påverka fosfolipidmetabolism, mitokondriell energimetabolism, avgiftning/antioxidantkapacitet och tillgång till mineralkofaktorer. Därför kräver korrigering av en obalans i folat/metionin och glutationmetabolism en global och riktad näringsinterventionsstrategi snarare än isolerat enstaka näringstillskott. En näringsmässigt balanserad kost bestående av frukt, grönsaker och kött kommer att uppmuntras. Även om det är användbart, anses ett tillvägagångssätt med enbart diet i allmänhet vara otillräckligt för att övervinna genetiskt baserad kronisk metabol obalans. Vidare är kontroll över näringsintaget mellan enskilda barn omöjlig med enbart dietintervention och kan kompliceras av sensoriska problem och begränsade kostpreferenser hos autistiska barn. Därför har vi utformat en balanserad och riktad tillskottsstrategi speciellt utformad för att stödja och korrigera observerade metabola obalanser hos autistiska barn.

Baserat på dessa överväganden och omfattande litteraturgenomgång har kosttillskotten valts ut för att påverka tre centrala cellulära funktioner som kan försämras med kronisk oxidativ stress hos många barn med autism:

1. Minskat SAM/SAH-förhållande och cellulär metyleringskapacitet: metioninsyntasreaktionen och SAM-syntesen är redoxkänsliga och inaktiveras av låg GSH och oxidativ stress. 40-43
2. Cellmembranintegritet: membranlipidperoxidation sker med oxidativ stress, vilket framgår av förhöjda isoprostaner hos autistiska barn.24,44,45
3. Stöd för antioxidanter och avgiftning (mitokondriella och cytosoliska): Glutationnivåer och redoxkvot reduceras avsevärt hos många autistiska barn.1,42,46

Valet av kosttillskott och dosnivå gjordes i samråd med Bryan Jepson MD, som nyligen publicerade en bok med titeln "Changing the course of autism: a scientific approach for parents and physicians" (tillgänglig för IRB på begäran). Dr. Jepson är förälder till ett autistiskt barn och en läkare som har behandlat hundratals autistiska barn i sin autismpraktik i Austin, Texas. Det är högst osannolikt att kosttillskotten ger toxiska biverkningar baserat på tidigare publicerade studier i den vetenskapliga litteraturen som visar effekt hos barn utan toxiska biverkningar. Vi har skapat en tabell (inlämnad och godkänd av IRB) som indikerar att för varje mikronäringsämne faller tillskottsnivån under den IOM-utsedda säkra övre gränsen. Tabellen tillåter också en jämförelse av den säkra övre gränsen med studiedosen för vart och ett av mikronäringsämnena och ger citat från den vetenskapliga litteraturen som indikerar att intag över våra kosttillskottsnivåer har visat sig vara giftfria. Stephen Kahler MD, klinisk genetiker och medlem av vårt forskarteam, och vår PCP-konsult, Bryan Jepson MD, är båda överens om att dessa nivåer är säkra och sannolikt kommer att vara effektiva. Faktum är att samma tilläggsnivåer vanligtvis ordineras av PCP som för närvarande behandlar tusentals autistiska barn utan att rapportera om toxiska biverkningar. Slutligen rådfrågade vi lokalt med Donald Mock, MD PhD, som också uttryckte förtroende för säkerheten för de rekommenderade kosttillskotten och dosnivåerna.

De utvalda kosttillskotten är alla tillgängliga över disk (OTC) och anses av FDA vara GRAS (allmänt erkända som säkra) och faller under säkerhetsbestämmelserna i DSHEA-lagen (Dietary Supplement Health and Education Act). Vi har valt att skaffa kosttillskotten från ett välrenommerat blandningsapotek, Kirkman Laboratories, för att undvika tillsatser och matfärger som ofta finns i OTC-tillskott som kan orsaka negativa biverkningar hos vissa autistiska barn. Kirkman Laboratories har tillverkat receptbelagda läkemedel och kosttillskott sedan 1949 med standardförfaranden som krävs av FDA (FDA-registrering 3025062). Deras tillverkningsprocess är baserad på "Good Manufacturing Practices" enligt definitionen av FDA och övervakas av en oberoende kvalitetskontrollavdelning.

Vårt forskarlag stärks av det fortsatta deltagandet av ACH Research Pharmacist, som har arbetat nära med Kirkman Laboratories. ACH Research Pharmacist kommer att ta emot och distribuera kosttillskotten/placebos och kommer att säkerställa korrekta lagringsförhållanden som han har gjort för vår öppna studie, Protokoll #28839.

Beteendetester:

Vart och ett av testerna valdes baserat på rekommendation från vår konsult och certifierade beteendeanalytiker, Doreen Granpesheh PhD. Dessa test bedöms mest sannolikt att upptäcka förändringar med behandlingsintervention och kommer när så är lämpligt (t.ex. ADOS) att administreras av ACH Pediatric Psychologists. ADOS beteendetest kommer att spelas in på video. En andra beteendeanalytiker kommer att utvärdera en slumpmässig uppsättning av dessa videoinspelningar för att bekräfta interbedömarnas tillförlitlighet.

Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS) är "guldstandarden" för att bedöma och diagnostisera autism och genomgripande utvecklingsstörning (PDD) över åldrar, utvecklingsnivåer och språkkunskaper.

Vineland Adaptive Behavior Scales (VABS) ger en åldersjusterad övergripande autismpoäng och individuella poäng för regressiv/expressiv verbal och icke-verbal kommunikation, fin- och grovmotorik och interpersonellt beteende.

Social Responsiveness Scale (SRS) skiljer autismspektrumtillstånd från andra barnpsykiatriska tillstånd genom att identifiera närvaron och omfattningen av autistisk social funktionsnedsättning. Kompletterad av en förälder ger SRS en tydlig bild av ett barns sociala funktionsnedsättningar, bedömning av social medvetenhet, social informationsbehandling, förmåga till ömsesidig social kommunikation, social ångest/undvikande och autistiska intressen och egenskaper.

Preschool Language Scale Fourth Edition (PLS-4) är ett standardiserat test av auditiv förståelse och uttrycksfull kommunikation för spädbarn och småbarn. Underskalan för hörselförståelse bedömer grundläggande ordförråd, begrepp och grammatiska markörer i förskola och förmågor på högre nivå som komplexa meningar, att göra jämförelser och slutsatser hos äldre barn. Underskalan uttrycksfull kommunikation ber förskolebarn att namnge föremål, använda begrepp som beskriver föremål, uttrycka kvantitet, använda grammatiska markörer, etc. Det inkluderar också ordsegmentering, komplettering av analogier och att berätta en novell i följd.

The Clinical Global Impression (CGI) är ett verktyg som används för att fånga upp subtila beteendeförändringar som kanske inte fångas upp av de andra beteendetesterna. CGI är en 3-punkts observatörsskala som mäter sjukdomens svårighetsgrad, global förbättring eller förändring och terapeutiskt svar. Det här verktyget är allmänt tillgängligt för att användas i det offentliga området. För vår studie kommer de pediatriska psykologerna att använda avsnitten om sjukdomens svårighetsgrad och globala förbättringar i detta verktyg.

Block Food Frequency Questionnaire, Child's Sleep Habits Questionnaire, GI Symptom Inventory, Pediatric Quality of Life Questionnaire (PQOL) och Parental Stress Index (PSI) fylls i av föräldern/föräldrarna med hjälp av studiesköterskan .

Tilläggsdoser, formulering och administrering Riktat metaboliskt stöd är baserat på metaboliska bevis på oxidativ stress och/eller nedsatt metyleringskapacitet. Tillskotten kommer att vara i form av metyl B12 förladdade sprutor (tidigare godkända av UAMS IRB [protokoll #28839] och FDA [IND # 71459]), små kapslar (folinsyra och karnitin), pulver (mineraler och antioxidanter) , och en vätska (torskleverolja och essentiella fettsyror). Placebos (cellulosa) kommer att framställas i identisk form av Kirkman Laboratories. Methyl B12 förladdade sprutor och placebo kommer att förberedas i identisk form av Custom Compounding Pharmacy

Motivet och doseringsschemat för varje tillskott baseras på dess etablerade effekt i följande kategorier:

1. För SAM/SAH och metyleringskapacitet:

   Injicerbar metylB12; Folinsyra.

2. Mineralkofaktorer för enzymer involverade i metylering och transsulfurering:

   Magnesiumcitrat47,48; Selen 49,51, Zinkpikolinat50,51, Molybden51; Kalciumcitrat51; Vitamin D 52.

3. För antioxidant- och avgiftningsstöd (cytosoliska och mitokondriella):

   Multivitaminpulver innehållande: Vitamin C 52; Vitamin E 52,53; Vitamin K 52; B-komplex 52: B-1; B-2 52; B-3 52; B-6 52, Pantotensyra 52; Biotin 52; pyridoxal 52, Taurin 54; Pycnogenol 55,56,57; CoQ 10 58; Kolin 52.

4. För membranintegritet: Torskleverolja plus essentiella fettsyror 53, Acetyl L-Carnitine 59,60