Az oxidatív stressz és az autizmus metabolikus patológiájának kezelése

Hipotézis és konkrét célok Hipotézis: Az autista gyermekek jelentős részének metilációs és antioxidáns/méregtelenítő képessége károsodott, ami krónikus oxidatív stresszhez vezet. A célzott táplálkozási beavatkozás, amelynek célja az anyagcsere-egyensúlyzavar korrekciója, jelentősen javítja az anyagcsere-profiljukat és javítja az autista viselkedés mértékét.

Ha bebizonyosodik, ez a hipotézis specifikus biomarkereket generálhat az autizmus spektrumán belüli egyéni viselkedési fenotípusok meghatározására, és célzott kezelési lehetőségeket jelezhet az autizmus klinikai és viselkedési megnyilvánulásainak csökkentésére és esetleg megelőzésére.

1. konkrét cél. Az autizmussal diagnosztizált gyermekek kiszűrése a károsodott metiláció (↓SAM/SAH) és a csökkent antioxidáns kapacitás (↓GSH/GSSG) kimutatására

Konkrét cél 2. Azokat a gyermekeket, akiknél a metiláció és az antioxidáns kapacitás csökkenése mutatkozik, véletlenszerűen besorolják egy kettős vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatba, amely célzott táplálkozási beavatkozást végez, amelynek célja az anyagcsere-hiányok és egyensúlyhiány korrekciója, valamint a standardizált viselkedési értékelő tesztek pontszámainak javítása.

A két konkrét cél (az 1. és 2. vizsgálati fázis) célja az autizmus kialakulásához és klinikai megnyilvánulásaihoz hozzájáruló metabolikus tényezők jobb megértése. Arra számítunk, hogy a céljaink sikeres megvalósításából nyert tudás fontos új metabolikus dimenziót jelent majd az autista gyermekek korai diagnózisában és klinikai kezelésében.

Indoklás:

Bár az autista gyermekek táplálkozási beavatkozásának hatékonyságát számos szakirodalomban értékelték, ezek a vizsgálatok általában nem tekinthetők meggyőzőnek. A pozitív eredmények ellenére a legtöbbet kritizálták a kis mintaméret, a rossz vizsgálati terv, a placebocsoport hiánya, a diagnózis heterogenitása és/vagy a szubjektív szülői jelentés alapján a hatékonyság miatt. E korlátok miatt egyik tanulmány sem bizonyította sikeresen, hogy a célzott táplálékkiegészítés hatékony kezelési módszer lehet autista gyermekek számára. Következésképpen valóban szükség van nagy, jól megtervezett, placebo-kontrollos vizsgálatokra, amelyek metabolikus vagy táplálkozási végpontokon alapuló beavatkozási stratégiákat tartalmaznak, amelyek követhetők a kezelés hatékonysága szempontjából, és a vak módon végzett standardizált viselkedési tesztek kvantitatív javulásához kapcsolódnak.

Míg az egyéni tápanyagválasz hatékonyságának ismerete kívánatos cél, a valóság az, hogy az összes anyagcsereút elválaszthatatlanul összefonódik és kölcsönösen függ egymástól, így az egyik útvonal megzavarása elkerülhetetlenül hatással lesz a többi reakcióútra is. Ez azt jelenti, hogy a hiány egyetlen útvonalon történő kezelése nagy valószínűséggel megváltoztatja a követelményeket, és esetleg negatívan befolyásolja a többi, egymástól függő útvonalat. Az autista gyermekeknél megfigyelt metabolikus egyensúlyhiány korrigálására szolgáló széles spektrumú kiegyensúlyozott megközelítés képezi a jelen intervenciós kísérletben javasolt beavatkozási stratégia alapját.

Mivel az autista gyermekek táplálkozási beavatkozásának hatékonysága kizárólag anekdotikus bizonyítékokon alapul, most egyértelműen szükség van egy placebo-kontrollos kettős vak vizsgálatra, hogy egy gondosan megtervezett klinikai vizsgálatban tudományosan megállapítsák, hogy ez a megközelítés hatékony-e vagy sem. Mindkét eredmény értékes információkkal szolgál a szülőknek és az orvosoknak, akik jelenleg ezeket a kiegészítőket ajánlják. Ha az eredmény terápiás hatékonyságot jelez, ezt az információt közzéteszik a tudományos irodalomban, hogy a mainstream orvostudomány tisztában legyen ezzel a megközelítéssel. Ha az eredmény a hatékonyság hiányát jelzi, ezen információk terjesztése fontos lesz a pénzforrások szükségtelen pazarlásának megakadályozása érdekében.

Célzott metabolikus terápia A folsav-, metionin- és glutation-anyagcsere rendellenességei közvetlenül vagy közvetve befolyásolják a foszfolipid anyagcserét, a mitokondriális energiaanyagcserét, a méregtelenítő/antioxidáns kapacitást és az ásványi kofaktorok elérhetőségét. Ezért a folsav/metionin és a glutation anyagcsere egyensúlyhiányának korrekciója globális és célzott táplálkozási beavatkozási stratégiát igényel, nem pedig elszigetelt egyetlen tápanyag-kiegészítést. Táplálkozásilag kiegyensúlyozott, gyümölcsből, zöldségből és húsból álló étrendet ösztönöznek. Bár hasznos, a csak étrenden alapuló megközelítést általában nem tartják elegendőnek a genetikai alapú krónikus metabolikus egyensúlyhiány leküzdéséhez. Ezen túlmenően, a tápanyagbevitel szabályozása az egyes gyermekek között lehetetlen csak étrendi beavatkozással, és bonyolíthatják az autista gyermekek szenzoros problémái és korlátozott táplálkozási preferenciái. Ezért kidolgoztunk egy kiegyensúlyozott és célzott étrend-kiegészítő stratégiát, amelyet kifejezetten az autista gyermekek megfigyelt metabolikus egyensúlyhiányának támogatására és korrigálására terveztek.

E megfontolások és a kiterjedt irodalmi áttekintés alapján a kiegészítőket úgy választották ki, hogy három olyan alapvető sejtfunkciót befolyásoljanak, amelyek a krónikus oxidatív stressz miatt károsodhatnak sok autista gyermeknél:

1. Csökkent SAM/SAH arány és celluláris metilációs kapacitás: a metionin szintáz reakció és a SAM szintézis redox érzékeny és inaktiválódik az alacsony GSH és oxidatív stressz hatására. 40-43
2. A sejtmembrán integritása: a membrán lipidperoxidációja oxidatív stressz hatására következik be, amit az autista gyermekeknél az izoprosztánszint emelkedése bizonyít.24,44,45
3. Antioxidáns és méregtelenítés támogatása (mitokondriális és citoszol): A glutation szintje és a redox arány jelentősen csökken sok autista gyermekben.1,42,46

Az étrend-kiegészítők és a dózisszint kiválasztása Bryan Jepson MD-vel egyeztetve történt, aki nemrégiben kiadott egy könyvet "Az autizmus lefolyásának megváltoztatása: tudományos megközelítés szülők és orvosok számára" címmel (kérésre az IRB rendelkezésére áll). Dr. Jepson egy autista gyermek szülője és egy orvos, aki több száz autista gyermeket kezelt a texasi Austinban végzett autista praxisában. A tudományos irodalomban korábban publikált tanulmányok alapján, amelyek gyermekeknél mérgező mellékhatások nélkül mutatják ki hatásukat, nagy valószínűséggel nem okoznak toxikus mellékhatásokat. Létrehoztunk egy (az IRB által benyújtott és jóváhagyott) táblázatot, amely jelzi, hogy minden egyes mikroelem esetében a kiegészítés szintje az IOM által meghatározott biztonságos felső határ alá esik. A táblázat lehetővé teszi a biztonságos felső határ és az egyes mikrotápanyagok vizsgálati dózisának összehasonlítását is, és idézeteket tartalmaz a tudományos irodalomból, amelyek azt jelzik, hogy a táplálékkiegészítő szintjeinket meghaladó bevitelről bebizonyosodott, hogy nem mérgező. Stephen Kahler MD klinikai genetikus és kutatócsoportunk tagja, valamint PCP tanácsadónk, Bryan Jepson MD egyaránt egyetértenek abban, hogy ezek a szintek biztonságosak és valószínűleg hatásosak is. Valójában ugyanazokat a kiegészítő szinteket írják fel a PCP-k, akik jelenleg több ezer autista gyermeket kezelnek anélkül, hogy mérgező mellékhatásokról számolnának be. Végül helyben konzultáltunk Donald Mockkal, MD PhD-vel, aki szintén bizalmát fejezte ki az ajánlott étrend-kiegészítők és dózisszintek biztonságossága iránt.

A kiválasztott táplálékkiegészítők mindegyike vény nélkül kapható (OTC), és az FDA GRAS-nak (általánosan biztonságosnak elismertnek) tekinti, és a DSHEA törvény (az étrend-kiegészítő egészségügyi és oktatási törvény) biztonsági előírásai alá esnek. Úgy döntöttünk, hogy az étrend-kiegészítőket egy igen jó hírű gyógyszertárból, a Kirkman Laboratoriesből szerezzük be, hogy elkerüljük az OTC-kiegészítőkben gyakran előforduló adalékanyagokat és élelmiszer-színezékeket, amelyek negatív mellékhatásokat okozhatnak egyes autista gyermekeknél. A Kirkman Laboratories 1949 óta gyárt vényköteles gyógyszereket és táplálék-kiegészítőket az FDA által előírt szabványos működési eljárásokkal (FDA regisztrációs szám: 3025062). Gyártási folyamatuk az FDA által meghatározott "Helyes Gyártási Gyakorlaton" alapul, és egy független minőség-ellenőrzési részleg felügyeli.

Kutatócsoportunkat erősíti az ACH Research Pharmacist folyamatos részvétele, aki szorosan együttműködik a Kirkman Laboratories-szal. Az ACH Research Pharmacist megkapja és kiosztja a kiegészítőket/placebókat, és megfelelő tárolási körülményeket biztosít, ahogyan a 28839. számú nyílt vizsgálatunk esetében is.

Viselkedési tesztek:

A tesztek mindegyikét tanácsadónk és okleveles viselkedési elemzőnk, Doreen Granpesheh PhD ajánlása alapján választottuk ki. Ezek a tesztek a legvalószínűbbnek tekinthetők a kezelési beavatkozás során bekövetkező változások kimutatására, és adott esetben (pl. ADOS) az ACH gyermekpszichológusai végzik el őket. Az ADOS viselkedési tesztet videóra veszik. Egy második viselkedéselemző értékeli ezeknek a videofelvételeknek a véletlenszerű sorozatát, hogy megerősítse az értékelők közötti megbízhatóságot.

Az Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS) az "arany standard" az autizmus és a pervazív fejlődési rendellenesség (PDD) felmérésére és diagnosztizálására életkoronként, fejlettségi szinten és nyelvi készségeken keresztül.

A Vineland Adaptive Behavior Scales (VABS) életkorhoz igazított általános autizmus súlyossági pontszámot és egyéni pontszámokat ad a regresszív/kifejező verbális és non-verbális kommunikációra, a finom és durva motoros készségekre, valamint az interperszonális viselkedésre vonatkozóan.

A Social Responsiveness Scale (SRS) megkülönbözteti az autizmus spektrumú állapotokat más gyermekpszichiátriai állapotoktól az autista szociális károsodás meglétének és mértékének azonosításával. A szülő által kitöltött SRS világos képet ad a gyermek szociális fogyatékosságairól, felméri a társadalmi tudatosságot, a szociális információfeldolgozást, a kölcsönös szociális kommunikáció képessége, a szociális szorongás/elkerülés és az autista elfoglaltságok és jellemvonások.

A Preschool Language Scale Fourth Edition (PLS-4) a hallásértés és az expresszív kommunikáció szabványos tesztje csecsemők és kisgyermekek számára. Az auditív szövegértés alskála az óvodáskorú és magasabb szintű képességek alapvető szókincsét, fogalmait és nyelvtani jelzőit értékeli, mint például az összetett mondatok, az összehasonlítások és következtetések levonása idősebb gyermekeknél. Az expresszív kommunikáció alskála arra kéri az óvodásokat, hogy nevezzenek el tárgyakat, használjanak tárgyakat leíró fogalmakat, fejezzék ki a mennyiséget, használjanak nyelvtani jelzőket stb. Tartalmazza a szószegmentálást, az analógiák kiegészítését és a novella egymás utáni elmondását is.

A Clinical Global Impression (CGI) egy olyan eszköz, amellyel olyan finom viselkedési változásokat észlelnek, amelyeket a többi viselkedésteszt esetleg nem fog fel. A CGI egy 3 elemből álló megfigyelő által értékelt skála, amely a betegség súlyosságát, a globális javulást vagy változást és a terápiás választ méri. Ez az eszköz széles körben elérhető nyilvános használatra. Tanulmányunkhoz a gyermekpszichológusok ennek az eszköznek a betegség súlyosságára és a globális javulásra vonatkozó szakaszait fogják használni.

A blokk étkezési gyakoriság kérdőívet, a gyermek alvási szokásai kérdőívet, a GI tünetegyüttest, a gyermekgyógyászati ​​életminőség kérdőívet (PQOL) és a szülői stresszindexet (PSI) a szülő(k) töltik ki a vizsgálati ápolónő közreműködésével. .

Kiegészítő adagok, kiszerelés és beadás A célzott anyagcsere-támogatás az oxidatív stressz és/vagy a csökkent metilációs kapacitás metabolikus bizonyítékán alapul. A kiegészítők metil-B12 előretöltött fecskendők (korábban az UAMS IRB [protokoll #28839] és az FDA [IND #71459] által jóváhagyott), kis kapszulák (folinsav és karnitin), por (ásványi anyagok és antioxidánsok) formájában lesznek. , és egy folyadék (csukamájolaj és esszenciális zsírsavak). A placebót (cellulózt) a Kirkman Laboratories készíti el azonos formában. A Methyl B12 előretöltött fecskendőket és placebókat a Custom Compounding Pharmacy készíti el azonos formában

Az egyes kiegészítések indoklása és adagolási rendje a következő kategóriákban megállapított hatékonyságon alapul:

1. SAM/SAH és metilációs kapacitás esetén:

   Injektálható metilB12; Folinsav.

2. Ásványi kofaktorok a metilezésben és a transzszulfurációban részt vevő enzimekhez:

   Magnézium-citrát47,48; szelén 49,51, cink-pikolinát 50,51, molibdén 51; kalcium-citrát51; D-vitamin 52.

3. Antioxidáns és méregtelenítés támogatására (citoszolikus és mitokondriális):

   Multivitamin por tartalma: C 52 vitamin; E-vitamin 52,53; K 52 vitamin; B-Komplex 52: B-1; B-2 52; B-3 52; B-6 52, pantoténsav 52; biotin 52; piridoxál 52, taurin 54; Pycnogenol 55,56,57; CoQ 10 58; Kolin 52.

4. A membrán integritása érdekében: tőkehalmájolaj plusz esszenciális zsírsavak 53, acetil-L-karnitin 59,60