Schnelle Wirkung von Hydrocortison auf die Glucose-induzierte Insulinsekretion bei gesunden Menschen

Glucocorticoide (hauptsächlich Cortisol bei Männern und Corticosteron bei Nagetieren) werden in der Nebennierenrinde unter der Kontrolle der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) ausgeschüttet. Sie sind bekannt und benannt nach ihren kombinierten Wirkungen auf den Glukosestoffwechsel: Unterdrückung der Insulinsekretion, Hemmung der Glukoseaufnahme in peripheren Geweben und Förderung der Glukoneogenese in der Leber. So geht eine Glukoseintoleranz mit Syndromen des Cortisolüberschusses einher, während rezidivierende Hypoglykämien, insbesondere als Reaktion auf Stress, ein typisches Merkmal des isolierten familiären Glukokortikoidmangels sind. Fast jede akute schwere Herausforderung der Homöostase oder Stress wird die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) aktivieren und einen Anstieg der Glukokortikoidspiegel im Plasma verursachen, was für das Überleben unerlässlich ist. Dank ihrer immunsuppressiven und entzündungshemmenden Wirkung sind Glukokortikoide weit verbreitete Therapeutika mit erheblichen Nebenwirkungen.

Die Notwendigkeit, das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Glucocorticoid-Therapie zu optimieren, hat zu einem neueren Fokus der Forschung auf die Wege geführt, die ihre Wirkungen vermitteln. Glukokortikoide wirken schnell und innerhalb von Minuten und entfalten Wirkungen, die dem klassischen genomischen Signalweg widersprechen. Über die klinischen schnellen Wirkungen von Glukokortikoiden auf den Kohlenhydratstoffwechsel ist wenig bekannt. Corticosteron senkt akut die Insulinplasmakonzentrationen und ihre Reaktion auf Hyperglykämie bei Nagetieren in vivo. Intraperitoneal verabreichtes Hydrocortison unterdrückt die durch intravenöse Glukose stimulierten Insulinspiegel bei Mäusen. Obwohl Gegenstand zahlreicher Studien, wurden die metabolischen Wirkungen von Glukokortikoiden im Allgemeinen nach der Verabreichung von Dexamethason über einige Tage getestet.

Unseres Wissens liegen keine Daten zu schnellen Wirkungen von Glucocorticoiden auf die Insulinsekretion und -sensitivität beim Menschen vor. Trotz des gestiegenen Interesses an schnellen Wirkungen von Steroiden im letzten Jahrzehnt wurden die unmittelbaren Wirkungen von Glukokortikoiden auf den Kohlenhydratstoffwechsel noch nicht untersucht. Diese Frage ist in vivo aufgrund der vielfältigen (auch kompensatorischen) Einflüsse, die auf das endokrine Pankreas einwirken können, nicht einfach zu beantworten. Daher schlagen wir vor, einen schnellen Ansatz zu verwenden und die Wirkung eines Bolus von Hydrocortison auf die Reaktion auf einen intravenösen Glukosetoleranztest mit häufiger Probenentnahme (FSIGT) zu untersuchen.

Das FSIGT besteht aus der intravenösen Gabe eines Glukosebolus und anschließender häufiger Blutentnahme zur Bestimmung von Glukose, Insulin und C-Peptid. Die mit der Minimalmodelltechnik analysierten Glukose- und Insulindaten ermöglichen die Berechnung der akuten Insulinreaktion, der Glukosewirksamkeit und des Insulinsensitivitätsindex. Die Daten zum C-Peptid werden zur Bewertung der Beta-Zellfunktion verwendet.

Die Auswirkungen von Hydrocortison auf die Glukose-induzierte Insulinsekretion und -sensitivität werden mittels einer FSIGT, ​​gefolgt von einer minimalen Modellanalyse, untersucht. Die Probanden erhalten in einem randomisierten Single-Blind-Crossover-Design:

1. 0,6 mg/kg Körpergewicht Hydrocortison + 330 mg/kg Körpergewicht Glukose
2. Placebo + 330 mg/kg Körpergewicht Glucose