Neuropathische Untersuchung und anticholinerge Behandlung von Blasenfunktionsstörungen bei Diabetes- und Schlaganfallpatienten

Spezifische Ziele:

1. Untersuchung der klinischen Blasenfunktionsstörung in einer Kohorte von 10 Diabetikern und 10 Schlaganfallpatienten anhand einer kombinierten neurophysiologischen und urologischen Untersuchung.
2. Entwicklung und Quantifizierung geeigneter Studienmethoden zur Bewertung symptomatischer und asymptomatischer Blasenfunktionsstörungen bei Diabetikern und Schlaganfallpatienten.

3. Entwicklung von Pilotdaten zur medizinischen Therapie (Toviaz) bei Blasenfunktionsstörungen bei Diabetes und Schlaganfall.

   Auswertung:

   Als Inkontinenz gilt der Verlust der Blasenkontrolle mindestens einmal pro Woche oder die Verwendung eines Dauerkatheters zur Kontrolle von Inkontinenzepisoden.

   Die Inkontinenz wird zu Studienbeginn und im Follow-up gemessen. Unter Harnfrequenz versteht man mehr als 8-maliges Wasserlassen pro 24-Stunden-Zeitraum und/oder mehr als ein Wasserlassen pro Nacht. Die Anzahl der Ballen, Inkontinenzepisoden und Nykturie sind Indikatoren für Inkontinenz. Das Ausmaß und die Häufigkeit des Wasserlassens sowie der Nykturie werden ebenfalls gemessen. Diese Punkte werden anhand des Entleerungstagebuchs bewertet. Die Gesamtzufriedenheit des Patienten wird anhand der Analogskala der Entleerungszufriedenheit beurteilt.

   Zu den gesammelten Daten gehören Krankengeschichte, Komorbiditäten, sensorische und motorische Symptome, Entleerungstagebuch für 3 Tage (beigefügt), Analogskala für die Zufriedenheit mit der Harnentleerung (beigefügt), Pad-Test, Blasensymptome, medizinische Behandlung und Beurteilung der täglichen Aktivitäten Leben. Bei Schlaganfallpatienten werden der NIH Stroke Scale Score und die Modified Rankin Scale bewertet.

   Bei Diabetikern werden die Hämoglobin-A1C-Werte gemessen und das Dyck-Bewertungsschema für diabetische Neuropathie bewertet (Dyck, 1988).

   Stadium 0 (keine Neuropathie) = keine Symptome und weniger als 2 Anomalien bei Tests (Nervenleitung, neurologische Untersuchung, quantitativer Nerventest der Muskelkraft, Schwelle für Vibration, Kühl- oder Wärmegefühl oder autonome Funktion) Stadium 1 (asymptomatische Neuropathie) = Keine Symptome, aber zwei oder mehr Anomalien bei Funktionstests. Stadium 2 = Symptome von geringerem Ausmaß als Stadium 3, zusammen mit zwei oder mehr funktionellen Anomalien. Stadium 3 (behindernde Neuropathie) = beeinträchtigende Symptome und zwei oder mehr funktionelle Anomalien

   Zu den Untersuchungsdaten gehören sensorische Tests einschließlich quantitativer Messungen der sensorischen Dysfunktion, motorische Untersuchungen einschließlich manueller motorischer Tests und autonome Tests einschließlich Haltungsblutdruck. Zu den unten beschriebenen neurophysiologischen Tests gehören die Prüfung der Nervenleitungsgeschwindigkeit und der somatosensorisch evozierten Potenziale der Schienbein- und Mittelnerven. Urodynamische Tests werden wie unten beschrieben durchgeführt und umfassen die Elektromyographie des Schließmuskels, die urodynamische Bewertung sowie Klitoris- und Analreflexe.

   a) Schlaganfallgruppe: Zu den Untersuchungsdaten gehören neurologische Tests der sensorischen und motorischen Dysfunktion, der NIH Stroke Scale Score und die Modified Rankin Scale. Der posturale Blutdruck und die Häufigkeit von Verstopfung (als Maß für die Magen-Darm-Motilität) werden beurteilt. Es werden Laboruntersuchungen durchgeführt und der Ort und die Größe der Schlaganfallläsion dokumentiert. Zu den bei der Nachuntersuchung gesammelten Daten gehören eine Vorgeschichte neuer Gefäßereignisse, der Medikamentengebrauch, der NIH Stroke Scale Score und die Modified Rankin Scale.

   (b) Diabetes-Gruppe: In der Diabetes-Gruppe werden Laborstudien einschließlich Hämoglobin A1C durchgeführt. Die Diabetikerbehandlung erfolgt in Absprache mit dem Diabetologen des Patienten, um die aktuelle Diabetikertherapie auf der Grundlage der ADA-Richtlinien zu maximieren und während des Beobachtungszeitraums der Studie für Konsistenz zu sorgen. Der posturale Blutdruck und die Häufigkeit von Verstopfung (als Maß für die Magen-Darm-Motilität) werden beurteilt. Bewertet wird das Dyck-Bewertungsschema für diabetische Neuropathie (Dyck, 1988).

   Stadium 0 (keine Neuropathie) = keine Symptome und weniger als 2 Anomalien bei Tests (Nervenleitung, neurologische Untersuchung, quantitativer Nerventest der Muskelkraft, Schwelle für Vibration, Kühl- oder Wärmegefühl oder autonome Funktion) Stadium 1 (asymptomatische Neuropathie) = Keine Symptome, aber zwei oder mehr Anomalien bei Funktionstests. Stadium 2 = Symptome von geringerem Ausmaß als Stadium 3, zusammen mit zwei oder mehr funktionellen Anomalien. Stadium 3 (behindernde Neuropathie) = beeinträchtigende Symptome und zwei oder mehr funktionelle Anomalien

   (c) Neurophysiologische Bewertung: Neurophysiologische Tests umfassen die terminale motorische Latenz des Nervus pundendus (PNTML), Tests der Nervenleitungsgeschwindigkeit und somatosensorisch evozierte Potenziale des Schienbein- und Mittelnervs, Schließmuskel-Elektromyographie sowie klitorale Harnröhren- und Blasen-Analreflexe.

   Alle Studien zur Nervenleitungsgeschwindigkeit (NCV) werden unter Verwendung einer standardisierten Methodik durchgeführt, wobei die Temperatur während der Studie überwacht und aufrechterhalten wird. Für alle Studien werden Erwachsenennormen verwendet, mit Ausnahme der F-Wellen, die ebenfalls alters- und größennormalisiert werden. Es werden Standardstimulationsstellen verwendet und Abstände auf der Hautoberfläche gemessen. Alle gemessenen Latenzen, Amplituden, Leitungsgeschwindigkeiten und Wellenformen werden gespeichert. Studien zur motorischen Nervenleitung (NCV) des Nervus peroneus, des Nervus tibialis posterior und des Nervus suralis werden bilateral durchgeführt. Es wird eine surale sensorische distale Latenz ermittelt. Es werden H-Reflex-Studien durchgeführt und F-Wellen für den Nervus peroneus und den Nervus tibialis bestimmt. Es wird ein somatosensorisch evoziertes Potenzial des Nervus tibialis und des Nervus medianus durchgeführt. Es wird eine terminale motorische Latenz des Nervus pundendus durchgeführt (PNTML). Spezifische Methoden werden nachstehend beschrieben. Vor jeder Verwendung von Nadelelektroden wird ein lokal betäubendes Anästhesiespray aufgetragen.

   Der urethrale Analreflex wird nach der Methode von Bradley (Bradley, 1972) durchgeführt. Die Harnröhre wird mithilfe von Elektroden in einem Katheter stimuliert, wobei die Aufzeichnung über Patch-Elektroden erfolgt, die 1 cm seitlich der analen mukokutanen Verbindung bei 3, 6 und 9 Uhr platziert werden, wobei sich der Patient in der Steinschnittposition befindet. Der Stimulus ist mit einem Interstimulusintervall von 5 ms und einer Stimulusdauer von 0,1 ms gepaart, wobei ein Konstantstromstimulator verwendet und der Stimuluspegel in mA aufgezeichnet wird. Für die Stimulation wird ein nicht wiederkehrender Modus verwendet. Es wird eine gleichzeitige Zweikanalaufzeichnung durchgeführt, wobei Kanal 1 die Elektroden an den Positionen 3 und 6 aufzeichnet und Kanal 2 die Elektroden an den Positionen 9 und 6 aufzeichnet. Die Sweep-Geschwindigkeit beträgt 20 ms und die Verstärkungseinstellung beträgt 50 uV. Die niedrige Filtereinstellung beträgt 10 Hz und die hohe Filtereinstellung 10 kHz. Die sensorische Schwelle wird in mA gemessen und die Stimulation erfolgt ab dem 2-fachen der Schwelle. Antworten werden überlagert und die Latenz als konsistenteste Antwort gemessen. Normalwerte sind die mittlere sensorische Schwelle von 3,4 mA, mit einer SD von 1,76 (Grenzwert 8 mA), einer Latenz von 63 ms und einer SD von 9,4 (Grenzwert 82 ms).

   Der Blasenanalreflex wird durchgeführt, indem dieselbe Katheterelektrode in die Blase vorgeschoben wird. Um den Kontakt der Blasenwand mit der Elektrode am Katheter sicherzustellen, wird ein Impedanztest durchgeführt. eine Impedanz von weniger als 10 Kiloohm wird angestrebt. Die Aufzeichnung der Elektroden und die Stimulation erfolgen wie beim oben beschriebenen Harnröhren-Analreflex. Die normalen Werte für diesen Reflex sind: mittlere sensorische Schwelle 15,9 mA, SD 10,9 (Grenzwert 37 mA) und Latenz 64 ms, SD 13,4 (Grenzwert 95 ms). Bei Reaktionen mit Latenzen von mehr als 100 ms wird davon ausgegangen, dass sie freiwillig und nicht reflexartig erfolgen. Der Klitorisreflextest wird ähnlich wie der Harnröhren- und Blasenreflextest durchgeführt. Anstelle des Elektrodenkatheters wird jedoch eine zweizinkige Oberflächenelektrode verwendet.

   Peroneus- und Suralis-Tests werden verwendet, um den motorischen Nerv der unteren Extremität zu testen. Bei beiden Tests werden Aufzeichnungs- und Stimulationselektroden an bestimmten Stellen des Fußes, Knies und der Wade angebracht.

   Die motorische Latenz des Pudendusnervs (PNTML) wird mit einer Markuselektrode durchgeführt. Dabei wird der vaginale Zugang zum Nervus pudendus genutzt. Es werden sowohl der rechte als auch der linke Pudendusnerv getestet. Die Stimulation wird ab dem 2-fachen Schwellenwert durchgeführt.

   (d) Urodynamische Bewertung: Die Patienten werden mit einer vollen Blase vorgestellt und mit einer Uroflow-Studie fortfahren. Anschließend wird ein 8-Fr-Katheter platziert und die Restmenge nach der Entleerung wird durchgeführt, wobei der Katheter für das Zystometrogramm in der Füllphase belassen wird. Der Wasserfluss beträgt 50 ml/min, wobei eine standardmäßige 4-Kanal-Aufzeichnung plus Oberflächenelektromyogramm bei 150/300 cm³ durchgeführt wird. Wenn die maximale Blasenkapazität erreicht ist (oder 1000 cm³), beginnt die Entleerungsphase, indem der Patient auf einen Toilettenstuhl gebracht wird. Oberflächenelektroden (am Perineum angebrachte Pflaster) werden verwendet, um die elektromyografische Aktivität des Beckenbodens während des Wasserlassens aufzuzeichnen. Die Nadelelektromyographie des Harnröhrensphinkters wird mithilfe von Nadelelektroden durchgeführt, die nach der Anwendung eines Sprühanästhetikums vor dem Eingriff eingeführt werden. Die Filtereinstellungen sind LFF 10 Hz und HFF 10 kHz; Sweep-Geschwindigkeit 10 ms/div; Gewinne 50 UV/Div. Die Insertionsaktivität, die spontane Aktivität, die Rekrutierung und die potenzielle Morphologie motorischer Einheiten werden aufgezeichnet.

   Behandlung: Nach urologischer und neurologischer Untersuchung erhalten Patienten, die die in den USA zugelassenen Indikationen für die Verschreibung erfüllen, eine Behandlung mit Toviaz 4 mg/Tag, das einmal täglich mit Flüssigkeit eingenommen und im Ganzen geschluckt wird. Die Toviaz-Dosis kann auf 8 mg/Tag erhöht werden, wenn auf die 4 mg/Tag kein therapeutisches Ansprechen eintritt. Wir erkennen zwar die Notwendigkeit einer Placebogruppe in zukünftigen Studien an, dies ist jedoch angesichts der Anzahl der Patienten und der Ziele dieser Pilotstudie nicht angemessen. Die Patienten werden während des gesamten Beobachtungszeitraums der Studie auf Nebenwirkungen der Therapie überwacht. Ein Versagen der medikamentösen Behandlung führt zu Standardbehandlungsoptionen (Royal College, 2002). Die Patienten führen wöchentlich ein kurzes Protokoll zur Bewertung von Inkontinenz, Beschwerden und Medikamenteneinhaltung durch.

   Folgekontakte und Besuche: Nach 1, 3 und 6 Monaten kehrt der Patient in die Klinik zurück, um ein dreitägiges Entleerungstagebuch, einen Inkontinenzfragebogen (Formular wurde bereits vom IRB genehmigt) und einen Polstertest durchzusehen . Der Pad-Test besteht darin, dass die Patientin am Tag vor ihrem Kliniktermin 12 Stunden lang Pads auffängt, die für Urinverlust verwendet werden. Die Pads werden in einem luftdichten Plastikbeutel aufbewahrt und dem Pflegekoordinator beim Klinikbesuch des Patienten übergeben. Diese Pads werden gewogen und diese Daten werden zum Vergleich bei jedem Klinikbesuch aufgezeichnet. Die Protokollformulare werden monatlich entweder per Post oder beim Klinikbesuch abgeholt. Die Patienten werden jeden zweiten Monat vom Pflegekoordinator telefonisch kontaktiert, um demografische Informationen, aktuelle Medikamente, Beschwerden und Reaktion auf die medikamentöse Behandlung zu überprüfen. Während der Nachbeobachtungszeit werden die Patienten weiterhin von ihren Fachärzten (Neurologen und Diabetologen) betreut.