Nasales Oxcytocin während IUI (Oxy)

Zwischen 2004 und 2007 wurden 86 Patienten mit primärer oder sekundärer Unfruchtbarkeit in diese prospektive, randomisierte, doppelblinde Studie in unserem tertiären Unfruchtbarkeitszentrum aufgenommen. Insgesamt wurden 132 Zyklen der homologen intrauterinen Insemination (IUI) (Mittelwert: 1,5 Zyklen) durchgeführt. Alle Patienten gaben ihre informierte Zustimmung. Die Studie wurde von der Humanethikkommission der Medizinischen Fakultät der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München genehmigt und das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat der Studie zugestimmt.

Einschlusskriterien für Paare waren idiopathische Infertilität, polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS) und/oder männliche Subfertilität (Tabelle 1). Das maximale weibliche Alter betrug 42 Jahre. Die Abklärung der Unfruchtbarkeit umfasste eine gynäkologische Standarduntersuchung mit einer transvaginalen Sonographie unter Verwendung einer 7,5-MHz-Sonde. Patienten mit Anzeichen oder Symptomen von Anomalien wie Uterusfusionsdefekten, submukosalen Myomen, aktiver Endometriose oder akuten Entzündungen wurden von der Studie ausgeschlossen. Weitere Voraussetzungen waren endokrine Serumparameter (FSH, LH, Östradiol, Testosteron, SHBG, DHEA-S, Prolaktin, TSH) von Zyklustag 2-5 im normogonadotropen Bereich ohne Hinweise auf Hyperandrogenämie, Schilddrüsenfunktionsstörung oder Hyperprolaktinämie. Bei 15 Patientinnen wurde laut der Rotterdam ESHRE/ASRM Consensus Workshop Group (26) ein polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS) diagnostiziert. Bei allen Patientinnen wurden die Durchgängigkeit der Eileiter durch sonographische Hysterosalpingographie (Echovist® 200, Bayer Vital GmbH, Leverkusen, Deutschland) oder durch Chromo-Laparoskopie nachgewiesen. Infektionen mit Hepatitis B und C sowie HIV wurden bei allen Paaren durch negative serologische Tests ausgeschlossen. Bei allen Patienten wurden schützende Titer gegen das Rötelnvirus bestätigt.

IUI wurde in natürlichen (n = 31, 23 %) oder stimulierten Zyklen (n = 101, 77 %) durchgeführt. Die Stimulation erfolgte mit täglich s.c. 37 IE oder 50 IE rekombinantes FSH (Puregon, Organon GmbH, Oberschleißheim, Deutschland) beginnend am Tag 3 bis Tag 5 des Menstruationszyklus. Die Zyklen wurden durch wiederholte transvaginale Sonographie und Bestimmung von Serumöstradiol und LH überwacht. Ovulationsinduktion (OI) erfolgte durch 5.000 IE hCG (Predalon, Organon GmbH, Oberschleißheim, Deutschland) s.c. oder 250 μg rekombinantes hCG (Ovitrelle, Serono GmbH, Unterschleißheim, Deutschland) s.c. sobald einer von maximal drei Follikeln einen mittleren Durchmesser von 20 mm erreicht oder LH 10 mIU/mL überschreitet in Kombination mit einem mittleren Follikeldurchmesser von mindestens 16 mm. IUI wurde 24h-36h nach OI durchgeführt. Daten zu uterinen, ovariellen und endokrinen Parametern zum Zeitpunkt der Ovulationsinduktion (OI) sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Homologe Samenproben wurden nach einer Abstinenzzeit von 3-5 Tagen durch Masturbation gewonnen. Nach 30-minütiger Verflüssigung wurde eine Analyse der Samenparameter gemäß den Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation (27) durchgeführt. Einzelheiten zu den Ergebnissen sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Die Spermienmorphologie wurde gemäß den WHO-Richtlinien in mindestens einer Spermienanalyse analysiert, die dieser Studie nicht länger als 3 Monate vorausging. Die Spermienpräparation wurde unter Verwendung einer Dichtegradiententrennung durchgeführt, wie im WHO-Handbuch (27) beschrieben. Sil Select (FertiPro N.V., Beernem, Belgien) wurde anstelle von Percoll verwendet, wie im WHO-Handbuch empfohlen (27). Der Dichtegradient (90 %/45 %) erzielte eine Spermientrennung nach Zentrifugation bei 500 g für 20 Minuten. Das Pellet wurde in 5,0 ml Universal-IVF-Medium (Medi Cult, Jyllinge, Dänemark) gewaschen, 5 Minuten bei 500 g zentrifugiert und in einem Gesamtvolumen von 0,3 ml resuspendiert. Nach der Verarbeitung wurde der Samen auf Spermienkonzentration und -motilität untersucht. Nur Paare mit einer Gesamtzahl progressiver beweglicher Spermien (TPMC) von mindestens 1 Million in der verarbeiteten Spermiensuspension wurden in die Studie aufgenommen. Die Daten sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Oxytocin und Placebo, abgefüllt in identische Nasenspray-Applikatoren, die mit „A“ oder „B“ gekennzeichnet sind, wurden von der Apotheke des LMU-Klinikums, Campus Großhadern, geliefert. Die Sonden wurden gegenüber dem klinischen Personal und den Patienten verblindet. Das Verum bestand aus Synthocinon®-Spray (Novartis Pharma GmbH, Nürnberg, Deutschland). Laut Hersteller enthält eine Nasenspraypumpe 4 IE Oxytocin. Außerdem enthielt das Verum zur Konservierung Chlorbutanol, Methyl-4-hydroxybenzoat und Propyl-4-hydroxybenzoat. Placebo bestand aus isotonischer NaCl-Lösung mit 0,01 % Benzalkoniumchlorid und 0,1 % Na-EDTA zur Konservierung. Die Nasensprays wurden bei 4°C gehalten und monatlich ausgetauscht. Die Patienten wurden unter Verwendung einer computergenerierten Randomisierungsliste randomisiert entweder Gruppe A oder Gruppe B (doppelt verblindet) zugeordnet. Die Codes für A und B wurden gebrochen, nachdem die letzte Studienpatientin den Schwangerschaftstest abgeschlossen hatte. Die Daten zu den Patientenvariablen in beiden Gruppen sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Alle Patienten wurden gebeten, das Spray zur Steuerung des Pumpmechanismus in die Luft zu drücken und dann zwei Schnupfen (= 8 IE Oxytocin) des mit A und B gekennzeichneten Nasensprays anzuwenden jeweils in ein Nasenloch direkt nach IUI.

Zehn Minuten nach Abschluss der IUI wurden die Patienten gebeten, ein Formular auszufüllen, in dem mögliche Nebenwirkungen dokumentiert wurden. Auf einer Skala von Stufe 1 (=keine Nebenwirkung) bis Stufe 10 (=maximale Nebenwirkung) sollten jeweils folgende Beschwerden quantifiziert werden: Unterbauchschmerzen, Reizung der Nasenschleimhaut, Übelkeit, Kopfschmerzen und Erbrechen.

Primärer Endpunkt der Studie war der Nachweis eines Chorionsacks in der transvaginalen Sonographie 21-23 Tage nach IUI mit positivem Serum-hCG-Test.

Die statistische Analyse wurde mit SPSS 16.0 durchgeführt. Die binäre logistische Regression wurde zur Berechnung des Quotenverhältnisses und des Likelihood-Quotienten-Tests angewendet. Für alle Vergleiche wurde p < 0,05 als signifikant angesehen.