Muskelultraschall: Ein neues Instrument zur Messung des Fortschreitens bei Amyotropher Lateralsklerose (ALS)

Protokoll für die Studie – Muskelultraschall: Ein neues Instrument zur Messung des Fortschreitens bei ALS

A. Spezifische Ziele Die Autoren schlagen vor, die Veränderung der Muskelmasse im Laufe der Zeit bei Patienten mit ALS zu untersuchen. Muskelatrophie ist ein sehr häufiges Krankheitsmerkmal und geht in der klinischen Erfahrung mit einer fortschreitenden Schwäche einher. Als solches ist es ein qualitativer Marker für den Krankheitsverlauf, obwohl ihm ein quantitativer Marker fehlt. Muskelultraschall ist eine sichere, nichtinvasive und schnelle Methode zur Messung des Muskelvolumens oder der Muskeldicke (1). Kürzlich veröffentlichten Arts et al. eine Bewertung des Muskelultraschalls, die insbesondere eine verringerte Muskeltiefe und eine erhöhte Ultraschallechogenität berücksichtigte (2). Wir glauben, dass die quantitative Bestimmung der Progressionsrate der Muskelmasse bei einer Gruppe von Patienten mit ALS zu einem klinisch nützlichen Instrument führen wird, das als Marker für das Fortschreiten der Krankheit dient und in klinischen Studien für neue Therapien für diese Krankheit nützlich sein könnte.

B. Hintergrund und Bedeutung ALS ist eine schnell fortschreitende Krankheit, die zu einer Schwäche der Skelettmuskulatur, einschließlich einer Schwäche der Atmung, führt, was für die überwiegende Mehrheit der Patienten mit ALS die letztendliche Todesursache ist. Die mittlere Überlebenszeit ab Diagnose beträgt weniger als 3 Jahre. Es gibt nur ein Medikament, das zur Behandlung von ALS zugelassen ist, Riluzol, und seine Wirkung zur Begrenzung des Fortschreitens der Krankheit ist gering (6). Aktuelle Studiendesigns verwenden häufig einen primären Endpunkt, entweder den Tod durch ALS oder den Beginn einer langfristigen mechanischen Beatmung (LTMV). Es gibt andere Instrumente zur Beurteilung des Fortschritts, zu denen ein Fragebogen namens ALS Functional Rating Scale (ALS-FRS), eine direkte Messung der Kraft oder eine Elektromyographietechnik namens Motor Unit Number Estimate (MUNE) gehören kann. Jedes hat potenzielle Nachteile, zu denen ein potenzieller Mangel an Objektivität im Fragebogen und ein unterschiedlicher Aufwand bei der Beurteilung direkter Kraftmessungen gehören. Es wurden auch Arbeiten durchgeführt, um die Ergebnisse der Magnetresonanzspektroskopie mit dem Fortschreiten der ALS in Zusammenhang zu bringen, mit einigen positiven Ergebnissen (3). Diese Technologie ist jedoch teuer, zeitaufwändig und nicht allgemein verfügbar. Muskelultraschall kann empfindlich genug sein, um Veränderungen der Muskeldicke quantitativ zu erkennen (4), was als objektives Instrument zur Messung des Krankheitsverlaufs für klinische Studien dienen kann. Auch die Muskelechointensität (EI) ist bei ALS abnormal (2, 4), obwohl diese Beurteilung bei verschiedenen Beobachtern und Ultraschalleinstellungen weniger zuverlässig ist, was zu einer geringeren diagnostischen Präzision führt. Es liegen Normalwerte für Muskeldicke und Echointensität vor, wobei die Normen je nach Alter und Gewicht variieren (5). Muskelultraschall ist leicht verfügbar, nichtinvasiv, kostengünstig und könnte im Rahmen einer klinischen Untersuchung eingesetzt werden. Der Muskelultraschall ist schmerzlos und kann in wenigen Minuten durchgeführt werden.

C. Vorläufige Studien/Fortschrittsbericht Da es sich um eine Pilotstudie handelt, liegen keine vorläufigen Daten zur Verwendung von Muskelultraschall in Längsrichtung bei Patienten mit ALS vor. In der Studie von Arts et al. wurde Muskelultraschall zur Unterstützung der ALS-Diagnose eingesetzt. Unseres Wissens wurde Muskelultraschall jedoch nicht zur Erkennung longitudinaler Veränderungen der Erkrankung eingesetzt. Diese Studie wird bei der Entwicklung zukünftiger Studien zur Erprobung pharmakologischer Wirkstoffe bei ALS helfen, indem Muskelultraschall als validierter Endpunkt für das Fortschreiten von ALS bereitgestellt wird.

D. Forschungsdesign und -methoden Zehn Patienten werden zur Teilnahme rekrutiert und alle drei Monate bei regelmäßig geplanten Klinikterminen in der Vanderbilt ALS-Klinik einer seriellen Muskelultraschalluntersuchung unterzogen. Zu den untersuchten Muskeln gehören Unterarmbeuger, Bizeps und vorderer Schienbeinmuskel. Die Dicke jedes Muskels wird an Standardstellen für diese Muskeln gemessen, zusätzlich zur Echogenität, gemessen durch eine Graustufen-Histogrammdarstellung. Die Geschwindigkeit des Verlusts der per Ultraschall gemessenen Muskeldicke wird im Laufe der Zeit beurteilt. Unsere Hypothese ist, dass es im Laufe der Zeit zu einem erheblichen Verlust der Muskeldicke kommt, der mit der Schwere der Erkrankung korreliert. Da bei verschiedenen Patienten die Verschlechterungsrate unterschiedlich hoch ist, wird es wahrscheinlich erhebliche Unterschiede in der Rate des Muskelvolumenverlusts von Patient zu Patient geben. Ein sekundärer Endpunkt wird eine Zunahme der Muskelechogenität im Laufe der Zeit sein. Die Patienten absolvieren die ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R), eine 12 Punkte umfassende subjektive Skala, die mehrere motorische Funktionen bewertet, darunter die Funktion von Sprache, Schlucken, Atmung und Aktivitäten des täglichen Lebens. Die Griffstärke wird mittels Handgriffdynamometrie gemessen, wobei das beste Ergebnis aus 3 Versuchen in jedem Gliedmaßen verwendet wird. Es werden auch Sekundäranalysen durchgeführt, um die Abnahme der per Ultraschall gemessenen Muskeltiefe mit der ALS-Funktionsbewertungsskala und mit Messungen der Handgriffdynamometrie zu korrelieren.

Die Studie wird über einen Zeitraum von 8 Monaten durchgeführt. Alle Patientendaten werden in einer passwortgeschützten Online-Datenbank namens REDcap gespeichert. Alle unerwünschten Ereignisse werden dem IRB gemeldet, da bei dieser sicheren Diagnosemethode keine zu erwarten sind.

E. Einschlusskriterien

1. Alle Patienten müssen das El-Escorial-Kriterium für eindeutige oder wahrscheinliche ALS erfüllen.
2. Die forcierte Vitalkapazität (FVC) des Patienten muss 50 % überschreiten.

F. Ausschlusskriterien

1. Patienten mit primärer Lateralsklerose (PLS) und anderen Formen von Motoneuronerkrankungen werden nicht teilnehmen.
2. Patienten mit schwerer Schwäche aufgrund von ALS, die eine kontinuierliche mechanische Beatmung benötigen, deren forcierte Vitalkapazität weniger als 50 % beträgt oder die keine klinisch messbare Kraft in Armen und Beinen haben.
3. Patienten ohne kognitive Fähigkeit, eine Einverständniserklärung abzugeben. Dies ist kein klinisches Merkmal von ALS, und daher hätten solche Patienten eine alternative Diagnose, die eine solche Fähigkeit verhindern würde.

G. Datenschutz/Vertraulichkeit Dies wird durch die Verwendung von Studiennummern und die Kennzeichnung aller Patientendaten mit Studiennummern und ohne andere identifizierende Informationen minimiert. Die Krankenaktennummern, die jeder Studiennummer entsprechen, werden nur in REDcap, einer sicheren, passwortgeschützten Datenbank, gespeichert.

H. Forschung/Risiken menschlicher Probanden Der Schutz der Probanden vor Forschungsrisiken und die angemessene Einbeziehung von Frauen und Minderheiten in die zu untersuchenden Fächer werden sorgfältig geprüft. Forschungsrisiken werden durch die nichtinvasive Natur des Muskelultraschalls und das Fehlen jeglicher pharmakologischer Intervention in der Studie erheblich begrenzt. Es besteht theoretisch das Risiko einer Verletzung der Vertraulichkeit, das wie im obigen Abschnitt erwähnt minimiert wird.

I. Meldung von unerwünschten Ereignissen/unvorhergesehenen Problemen mit Risiken für Teilnehmer oder andere Der PI meldet dem IRB im Falle eines unerwünschten Ereignisses, das einen Teilnehmer, Studienpersonal oder andere betrifft, entweder aufgrund von an der Studie beteiligten Verfahren oder in der bei Verletzung der Teilnehmergeheimhaltung. Diese Risiken werden wie oben erwähnt minimiert.

J. Statistische Überlegungen Da es sich um eine Pilotstudie handelt, ist es nicht möglich, einen statistisch signifikanten Unterschied festzustellen. Nichtsdestotrotz wird zur Analyse eine statistische Auswertung der Veränderungen der Muskelultraschallwerte mit einem Mixed-Effect-Modell durchgeführt.

K. Nachverfolgung und Aufbewahrung von Aufzeichnungen Nach Abschluss der Studie werden die Studiendaten vom PI auf REDcap für 6 Jahre ausschließlich elektronisch in einem sicheren, verschlüsselten Format gespeichert. Nach diesem Zeitraum werden alle Daten, die nicht an die elektronische Patientenakte von StarPanel übermittelt wurden, vernichtet.