Muskelultralyd: Et nyt værktøj til måling af progression i amyotrofisk lateral sklerose (ALS)

Protokol for undersøgelsen - Muskelultralyd: Et nyt værktøj til måling af progression i ALS

A. Specifikke mål Forfatterne foreslår at studere ændringen i muskelmasse over tid hos patienter med ALS. Muskelatrofi er et meget almindeligt træk ved sygdommen, og i klinisk erfaring korrelerer det med tiltagende svaghed. Som sådan er det en kvalitativ markør for sygdomsfremskridt, selvom denne mangler en kvantitativ markør. Muskelultralyd er en sikker, ikke-invasiv og hurtig metode til at måle muskelvolumen eller tykkelse (1). For nylig offentliggjorde Arts, et al. en vurdering af muskelultralyd, specifikt inklusive reduceret muskeldybde og øget ultralydsekkogenicitet (2). Vi mener, at kvantitativ bestemmelse af hastigheden af ​​progression af muskelmasse i en gruppe patienter med ALS vil føre til et klinisk nyttigt værktøj til at tjene som en markør for sygdomsprogression, hvilket kan være nyttigt i kliniske forsøg med nye terapier for denne sygdom.

B. Baggrund og betydning ALS er en hurtigt fremadskridende sygdom, der resulterer i skeletmuskelsvaghed, herunder respiratorisk svaghed, som er den ultimative dødsårsag for langt de fleste patienter med ALS. Median overlevelse fra diagnose er mindre end 3 år. Der er kun ét lægemiddel, der er godkendt til behandling af ALS, riluzol, og dets virkninger for at begrænse udviklingen af ​​sygdommen er ringe (6). Nuværende undersøgelsesdesign bruger ofte et primært endepunkt på enten død fra ALS eller initiering af langtids mekanisk ventilation (LTMV). Der er andre værktøjer til at vurdere progression, som kan omfatte et spørgeskema kaldet ALS funktionel vurderingsskala (ALS-FRS), en direkte måling af styrke eller en elektromyografiteknik kaldet motorenhedstal (MUNE). Hver har potentielle ulemper, som omfatter potentiel mangel på objektivitet i spørgeskemaet og variabel indsats ved vurdering af direkte styrkemålinger. Der har også været arbejdet med at korrelere fund med magnetisk resonansspektroskopi til progression i ALS, med nogle positive resultater (3). Denne teknologi er dog dyr, tidskrævende og ikke bredt tilgængelig. Muskelultralyd kan være følsom nok til kvantitativt at detektere ændringer i muskeltykkelse (4), hvilket kan tjene som et objektivt værktøj til at måle sygdomsprogression med henblik på kliniske forsøg. Muskelekkointensitet (EI) er også unormal ved ALS (2, 4), selvom denne vurdering er mindre pålidelig blandt forskellige observatører og ultralydsindstillinger, hvilket resulterer i mindre diagnostisk præcision. Normale værdier for muskeltykkelse og ekkointensitet er tilgængelige, med normer, der varierer efter alder og vægt (5). Muskelultralyd er let tilgængelig, ikke-invasiv, billig og kan bruges i forbindelse med en klinisk undersøgelse. Muskelultralyd er smertefrit og kan gennemføres på få minutter.

C. Foreløbige undersøgelser/fremskridtsrapport Da dette er et pilotstudie, er der ingen foreløbige data ved brug af muskelultralyd i længderetningen hos patienter med ALS. Undersøgelsen af ​​Arts et al brugte muskelultralyd til at hjælpe med ALS-diagnosen, men så vidt vi ved, er muskelultralyd ikke blevet brugt til at påvise longitudinelle ændringer i sygdommen. Denne undersøgelse vil hjælpe med udviklingen af ​​fremtidige undersøgelser, der tester farmakologiske midler i ALS, ved at give muskelultralyd som et valideret endepunkt i progressionen af ​​ALS.

D. Forskningsdesign og -metoder Ti patienter vil blive rekrutteret til at deltage og vil have serielle muskel-ultralydsundersøgelser hver tredje måned ved regelmæssige planlagte klinikaftaler i Vanderbilt ALS-klinikken. Undersøgte muskler vil omfatte underarmsbøjere, biceps og tibialis anterior. Tykkelsen af ​​hver muskel vil blive målt på standardsteder for disse muskler, ud over ekkogeniciteten målt ved hjælp af en gråtonehistogramrepræsentation. Tabshastigheden af ​​ultralyds-målt muskeltykkelse vil blive vurderet over tid. Vores hypotese er, at der vil være et betydeligt tab af muskeltykkelse over tid, hvilket vil korrelere med sygdommens sværhedsgrad. Da forskellige patienter har forskellige hastigheder af forringelse, vil der sandsynligvis være betydelige forskelle i hastigheden af ​​tab af muskelvolumen fra patient til patient. Et sekundært endepunkt vil være en stigning over tid i muskelekkogenicitet. Patienter vil fuldføre ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R), en subjektiv skala med 12 elementer, der vurderer flere motoriske funktioner, herunder talefunktion, synke, respiration og dagligdags aktiviteter. Gribestyrken vil blive målt ved håndgrebsdynamometri, ved at bruge det bedste resultat fra 3 forsøg i hver lem. Sekundære analyser vil også blive udført for at korrelere faldet i ultralydsmåling af muskeldybde med ALS Functional-Rating Scale og med mål fra håndgrebsdynamometri.

Undersøgelsen vil blive gennemført over en periode på 8 måneder. Alle patientdata vil blive opbevaret i en adgangskode-sikret online database kaldet REDcap. Eventuelle bivirkninger vil blive rapporteret til IRB, da ingen forventes med denne sikre diagnostiske modalitet.

E. Inklusionskriterier

1. Alle patienter skal opfylde El Escorial-kriteriet for sikker eller sandsynlig ALS.
2. Patienters forcerede vitalkapacitet (FVC) skal overstige 50 %.

F. Eksklusionskriterier

1. Patienter med primær lateral sklerose (PLS) og andre former for motoriske neuronlidelser vil ikke deltage.
2. Patienter med svær svaghed fra ALS, som kræver kontinuerlig mekanisk ventilation, som har en forceret vitalkapacitet på mindre end 50 %, eller som ikke har nogen klinisk målbar styrke i arme og ben.
3. Patienter uden kognitiv kapacitet til at give informeret samtykke. Dette er ikke et klinisk træk ved ALS, og derfor vil sådanne patienter have en alternativ diagnose, der ville forhindre en sådan kapacitet.

G. Fortrolighed/fortrolighed Dette minimeres ved at bruge undersøgelsesnumre og mærke alle patientdata med undersøgelsesnumre og ingen anden identificerende information. De journalnumre, der svarer til hvert undersøgelsesnummer, vil kun blive gemt i REDcap, en sikker, adgangskodebeskyttet database.

H. Menneskelige forsøgspersoners forskning/risici Der vil blive taget nøje hensyn til beskyttelsen af ​​forsøgspersoner mod forskningsrisici og til passende inklusion af kvinder og minoriteter i de emner, der vil blive undersøgt. Forskningsrisici er væsentligt begrænset af den ikke-invasive natur af muskelultralyd og fraværet af enhver farmakologisk intervention i undersøgelsen. Der er en teoretisk risiko for brud på tavshedspligten, som er minimeret som anført i afsnittet ovenfor.

I. Rapportering af uønskede hændelser/uventede problemer, der involverer risiko for deltagere eller andre PI vil rapportere til IRB i tilfælde af en uønsket hændelse, der involverer enhver deltager, undersøgelsespersonale eller andre, enten fra procedurer involveret i undersøgelsen eller i tilfælde af brud på deltagernes fortrolighed. Disse risici er minimeret som nævnt ovenfor.

J. Statistiske overvejelser Da dette er et pilotstudie, er dette ikke drevet til at finde en statistisk signifikant forskel. Ikke desto mindre vil der blive udført en statistisk evaluering af en blandet effektmodel af ændringerne i muskelultralydværdier til analyse.

K. Opfølgning og journalopbevaring Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil undersøgelsesdata kun blive vedligeholdt elektronisk, i sikkert, krypteret format af PI'en på REDcap i 6 år. Efter dette tidspunkt vil alle data, der ikke er indsendt til patientens StarPanel elektroniske journal, blive destrueret.