Die nordische Bifurkationsstudie III (BIF III)

Design:

• Randomisierte offene multizentrische Studie

Patienten:

• Nummer 477

Randomisierung:

• Behandlungsstrategie Kuss oder kein Kuss Ballon nach Dilatation

Primärer Endpunkt:

• Kombinierter Endpunkt aus: Herztod, Indexläsion Myokardinfarkt, Stentthrombose oder Revaskularisation der Zielläsion nach 6 Monaten.

Sekundäre Endpunkte:

• Klinisch
• MACE (kardialer Tod, Myokardinfarkt, Stentthrombose oder Revaskularisation des Zielgefäßes) während des Krankenhausaufenthalts, nach 1, 8 und 14 Monaten, 2, 3 und 5 Jahren.
• Herztod während der Krankenhauszeit, nach 1, 8 und 14 Monaten, 2, 3 und 5 Jahren.
• Myokardinfarkt im Krankenhaus, nach 1, 8 und 14 Monaten, 2, 3 und 5 Jahren.
• Stentthrombose im Krankenhaus, nach 1, 8 und 14 Monaten, 2 und 3 Jahren.
• Revaskularisation des Zielgefäßes während der Krankenhauszeit, nach 1, 8 und 14 Monaten, 2 und 3 Jahren.
• Gesamtsterblichkeit während des Krankenhausaufenthalts, nach 1, 6, 8 und 14 Monaten, 2 und 3 Jahren.
• Revaskularisation der Zielläsion während des Krankenhausaufenthalts, nach 1, 8 und 14 Monaten, 2 und 3 Jahren.
• Myokardinfarkt im Zusammenhang mit dem Indexverfahren.
• CCS-Angina-Score nach 1, 8 und 14 Monaten, 2, 3 und 5 Jahren.
• Angiographisch. Angiographisch signifikante Stenose (>50%) des Hauptgefäßes und/oder Verschluss des Seitenasts nach 8 Monaten.
• Spätverlust von Hauptgefäß und Seitenast nach 8 Monaten.
• Angiographisch signifikante Stenose (>50%) des Hauptgefäßes und/oder Seitenasts nach 8 Monaten.
• Angiographisch signifikante Stenose (>50%) des Hauptgefäßes nach 8 Monaten.
• Angiographisch signifikante Stenose (>50%) des Seitenasts nach 8 Monaten.
• Markierungen. Alle Patienten mit stabiler Angina pectoris und Patienten mit instabiler Angina pectoris, die vor und nach dem Eingriff normale Marker (CK-MB oder TnT/TnI) aufweisen, werden an der Markerstudie teilnehmen.

Endpunktauswertung:

• Primäre und sekundäre Endpunkte werden von einem unabhängigen Endpunktausschuss bewertet. Das Endpunktkomitee besteht aus erfahrenen Kardiologen. Die detaillierten Endpunktdefinitionen lauten wie folgt:
• Q-Wellen-Myokardinfarkt. Auftreten einer neuen Q-Zacke in zwei oder mehr zusammenhängenden Ableitungen im EKG.
• Nicht-Q-Zacken-Myokardinfarkt. Infarkt, der bei einem Patienten mit klinischen, angiographischen, elektrokardiographischen und/oder laborchemischen Anzeichen einer Myokardnekrose als vorhanden angesehen wird, wobei ein EKG keine neuen Q-Zacken zeigt
• Verfahrensbedingter Myokardinfarkt. Ein > dreifacher Anstieg von CK-MB oder Troponin-T/I.
• Revaskularisierung der Zielläsion. Koronare Bypassoperation mit Transplantation oder PCI der Indexläsion.
• Revaskularisation des Zielgefäßes. Koronare Bypass-Operation mit Transplantation oder PCI des Indexgefäßes
• Stent-Thrombose. Stentthrombosen werden in akut, subakut, spät und sehr spät sowie in sicher, wahrscheinlich und möglich eingeteilt (siehe Anhang).
• Gefäßvermessung. Proximaler Referenzdurchmesser: Gefäßdurchmesser proximal zur Läsion.Distaler Referenzdurchmesser: Gefäßdurchmesser distal zur Läsion.Prozentualer Durchmesser Stenose: (Referenzdurchmesser – minimaler Lumendurchmesser)/Referenzdurchmesser in Prozent.
• Angiographische Restenose. > 50 % Durchmesserstenose.

• Empfehlungen zur Re-Revaskularisation. Hauptgefäß: Angina pectoris, CCS 1 im Zusammenhang mit Indexläsion und Stenosedurchmesser > 40 %* Stenosedurchmesser > 70 %*. Seitenast: AP, CCS >1 bezogen auf Indexläsion und Stenosedurchmesser >40 %*

  • Der Stenosedurchmesser wird durch Augapfel bewertet.

Angiographisches Kernlabor:

• Die Index- und Follow-up-Angiogramme werden von den QCA-Labors der Abteilung für Kardiologie, Paul Stradins Clinical Hospital, Riga, Lettland, und der Abteilung für Kardiologie B, Aarhus University Hospital Skejby, Aarhus N, Dänemark, ausgewertet.

Definition der Indexangiographie:

• Die während des PCI-Eingriffs erhaltene Angiographie wird als Indexangiographie verwendet

Follow-up-Angiographie:

• Nach 8 Monaten wird eine konventionelle diagnostische Angiographie durchgeführt und die bei der Indexangiographie verwendeten Projektionen werden nach 0,1 mg intrakoronarem Nitroglycerin wiederholt. Die Indexangiogramme werden auf CD gespeichert und per Post an die angiographischen Kernlabore versandt.

Lenkungsausschuss:

• Die Mitglieder des Lenkungsausschusses werden auf der Grundlage der Teilnahme an der Studie ausgewählt. Alle Mitglieder des Lenkungsausschusses haben vollen Zugriff auf die Datenbank und beteiligen sich an der Interpretation der Daten.

Verlauf des Studiums:

• Der Studienfortschritt wird wöchentlich vom Lenkungsausschuss überprüft. Sie erhalten und werten Daten zur Einschlussrate und der primären Endpunktereignisrate aus. Darüber hinaus wird der Lenkungsausschuss die wöchentlichen Sicherheitsdaten zur Stentthromboserate in den drei Gruppen erhalten und auswerten.

Statistik und Datenverwaltung:

• Die statistischen Analysen werden von UNI-C, Aarhus durchgeführt.
• Primärer Endpunkt. Der zusammengesetzte Endpunkt in den beiden Gruppen nach sechsmonatiger Nachbeobachtung wird durch Kaplan-Meier-Ereignisgraphen beschrieben. Die Ereignisgraphen in den beiden Gruppen werden durch einen Log-Rank-Test verglichen. Es wird ein zweiseitiger Test verwendet. Ein p-Wert von < 0,05 gilt als signifikant.
• Sekundäre Endpunkte und andere Variablen. Bei kontinuierlichen Variablen werden die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen durch den Wilcoxon-Rangsummentest bewertet. Bei diskreten Variablen werden Differenzen als Anzahl und in Prozent ausgedrückt und mit dem Chi-Quadrat- oder Fisher-Exakt-Test analysiert. Sekundäre Endpunkte werden nach 6 oder 8 Monaten bewertet. Es wird ein zweiseitiger Test verwendet und der p-Wert, der als Hinweis auf Signifikanz angesehen wird, beträgt 0,05.

Sicherheit:

• Aus Sicherheitsgründen wird eine Stentthrombose nach einem Monat kontinuierlich überwacht. Eine Stentthromboserate von > 5 % in einer der Behandlungsgruppen erfordert einen vorzeitigen Abbruch der Studie.

Analysepopulation:

• Die Auswertung der Ergebnisse erfolgt nach dem Intention-to-treat-Prinzip, d.h. Patienten, die einer bestimmten Gruppe randomisiert zugeteilt werden, werden unabhängig von der eigentlichen Behandlung weiterverfolgt und beurteilt. Protokollverstöße werden zur Kenntnis genommen und die zuständigen Stellen benachrichtigt.

Berechnung der Stichprobengröße:

• Insgesamt werden 225 Patienten in jede Gruppe aufgenommen, insgesamt also 450 Patienten. Dem liegt folgendes zugrunde: Wir erwarten eine MACE-Rate von 2 % in der Gruppe Seitenastdilatation durch Hauptgefäßstent und von 8 % in der Gruppe ohne Seitenastdilatation durch Hauptgefäßstent. Bei einem Alpha von 5 % und einer Stärke von 80 % werden 206 Patienten in jeder Gruppe benötigt (zweiseitiger Chi-Quadrat-Test), um diesen Unterschied nachzuweisen. Durch die Aufnahme von 225 Patienten in jede Gruppe wird mit einem möglichen Abbruch vor der Nachsorge gerechnet.

Randomisierungsverfahren:

• Der Patient wird nach erfolgreicher Stentimplantation des Hauptgefäßes randomisiert. Es erfolgt eine Blockrandomisierung nach Ländern und eine Stratifizierung nach Geschlecht, Alter > 70 Jahre, Diabetes, +/- Messung der FFR und +/- angiographischer Nachsorge. Die Patienten werden von einem 24-Stunden-Telefondienst per Computer randomisiert.

Überwachung der Studie:

• Die Studie wird gemäß den GCP-Regeln von unabhängigen Fachleuten überwacht.

Veröffentlichung:

• Sowohl positive als auch negative Ergebnisse werden in einer internationalen kardiovaskulären Fachzeitschrift veröffentlicht. Über Veröffentlichungs- und Autorenfragen entscheidet der Lenkungsausschuss auf Basis der allgemeinen Beteiligung an der Studie (core lab. Funktion, Mitgliedschaft im Endpunktausschuss usw.) und der Anzahl der eingeschlossenen Patienten.