Anwendung pharmakogenetischer Algorithmen zur individuellen Dosierung von Warfarin (Coumagen-II)
24. August 2012 aktualisiert von: Intermountain Health Care, Inc.
Die klinischen Auswirkungen der Anwendung pharmakogenetischer Algorithmen zur individuellen Dosierung von Warfarin bei Patienten, die mit einer oralen Antikoagulation begonnen werden
Der Zweck dieser Studie besteht darin, festzustellen, ob die DNA-Analyse die Dosierungseffizienz und Sicherheit bei Patienten verbessert, die mit einer Warfarin-Therapie beginnen. Warfarin, ein Blutverdünner (Antikoagulans), der in den Vereinigten Staaten 1–2 Millionen Patienten verschrieben wird, ist ein Hauptursache arzneimittelbedingter unerwünschter Ereignisse (z. B. schwere Blutungen), was zum großen Teil auf dramatische (20-fache) Unterschiede zwischen einzelnen Personen im Dosisbedarf zurückzuführen ist.
Mindestens die Hälfte dieser Variabilität lässt sich mittlerweile durch drei häufige genetische Varianten erklären: Alter, Körpergröße und Geschlecht; Die Warfarin-Therapie beginnt jedoch weiterhin bei jedem Patienten mit der gleichen Dosis, wobei die richtige individuelle Dosis durch Versuch und Irrtum ermittelt wird.
Diese Studie schlägt vor, genetische Variationen noch am selben Tag anhand von DNA zu bestimmen, die einfach durch einen Abstrich an der Innenseite der Wange gewonnen wurde, und diese Informationen zu nutzen, um das richtige Dosierungsschema individuell für jeden Patienten zu bestimmen.
Ziel ist es zu zeigen, dass die Forscher bei bis zu 500–1000 Personen, die eine Warfarin-Therapie gegen verschiedene Gerinnungsstörungen in einem großen Gesundheitssystem beginnen, eine schnellere, effizientere und sicherere Dosierung erreichen können, um eine verbesserte Wirksamkeit, Effizienz und Effizienz der Dosierung zu demonstrieren Sicherheit durch genetisch basierte Dosierung, was zu einer landesweiten Anwendung führen könnte, die zu einem jährlichen Nutzen von bis zu 1 Milliarde Dollar bei den Gesundheitsergebnissen führen könnte.
Studienübersicht
Status
Abgeschlossen
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Lernziele:
Die spezifischen Ziele von CoumaGen-II, die getestet werden sollen, sind:
- Anwendung der routinemäßigen pharmakogenetisch (PG)-gesteuerten Dosierung von Warfarin in der klinischen Praxis in Einrichtungen von Intermountain Healthcare in der städtischen Zentralregion (d. h. Intermountain Medical Center [IMC], LDS Hospital, Alta View Hospital [AVH]) und ausgewählten Arztpraxen sind häufige Initiatoren von Warfarin) in einer großen neuen Initiative zur Qualitätsverbesserung und klinischen Forschung.
- Vergleich des Prozentsatzes außerhalb des Bereichs (%OOR) international normalisierter Prothrombinzeitverhältnisse (INRs) während des ersten Monats (und sekundär 3 Monaten) der Warfarin-Therapie unter Verwendung einer PG-gesteuerten Dosierung mit parallelem oder historischem Standard (STD), empirisch dosierte Kontrollen.
- Vergleich eines modifizierten PG-gesteuerten Dosierungsalgorithmus (modifiziertes International Warfarin Pharmacogenetics Consortium [IWPC]) mit einem zuvor generierten und validierten, multizentrischen PG-gesteuerten Algorithmus (IWPC).
Studiendesign:
Qualifizierte Patienten, die mit einer Warfarin-Therapie mit einem INR-Zielwert von 1,5–2,5, 2–3 oder 2,5–3,5 beginnen, werden zur Teilnahme und Unterzeichnung einer Einverständniserklärung eingeladen. Eingeschriebene Patienten erhalten eine DNA-Probenahme per Mundabstrich, die Proben werden verarbeitet und eine PG-gesteuerte Anfangsdosis mit einem Ziel von <6 Stunden (maximal 24 Stunden) berechnet. Dosierung und Dosisanpassungen werden über den Antikoagulationsmanagementdienst (AMS) der Urban Central Region (IMC/LDSH) verwaltet. Bei Dosisanpassungen bis zum 8. Tag wird ein PG-modifizierter Algorithmus verwendet. Danach wird die Modifikation auf den Standard-IHC-Algorithmus zurückgesetzt. AMS-Apotheker und Studienkoordinatoren ermitteln Warfarin-Dosen, INRs, Dosisänderungen und unerwünschte Ereignisse und zeichnen Informationen auf Fallberichtsformularen auf.
Studiendauer:
Jeder Patient wird ungefähr 3 Monate lang teilnehmen (90 Tage ± 10 Tage). Der voraussichtliche Einschreibungszeitraum beträgt 24 Monate oder bis 1000 Patienten eingeschrieben sind. Die Länge des Anmeldezeitraums kann geändert werden, da sie von der Verfügbarkeit eines robusten Patientenpools abhängt.
Weitere Studiendetails zum Dosierungsalgorithmus und zur Genotypisierungsmethodik können von Intermountain Healthcare Inc. bereitgestellt werden.
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Tatsächlich)
2415
Phase
- Phase 2
- Phase 3
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Vereinigte Staaten, 84107
- Intermountain Healthcare Hospitals and Clinics
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Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Studienberechtigte Geschlechter
Alle
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Bei den neuen Teilnehmern handelt es sich um Personen >=18 Jahre, die geeignete Kandidaten für eine Warfarin-Therapie sind und mit dieser begonnen werden, wobei das angestrebte internationale normalisierte Prothrombin-Zeit-Verhältnis (INR) im Bereich von entweder 2-3 oder 2,5-3,5 liegt und die Absicht besteht, mindestens behandelt zu werden 1 Monat und bereit, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
- Diejenigen mit einem INR-Zielwert von 2,5–3,5 können gemäß Gage et al. mit einer Dosisanpassung für diesen höheren Zielwert aufgenommen werden. (d. h. 11 % Erhöhung der Dosis).
- Auch für Amiodaron wird eine Dosisanpassung vorgenommen, die auf früheren, veröffentlichten Erfahrungen basiert (d. h. eine Dosisreduktion um 22 %).
Ausschlusskriterien:
- Diejenigen, die aus irgendeinem Grund nicht für Warfarin (z. B. Schwangerschaft) oder für eine pharmakogenetisch (PG) gesteuerte Dosierung geeignet sind,
- Diejenigen, die innerhalb von 3 Wochen Rifampin erhalten haben,
- Personen mit schweren Komorbiditäten (z. B. Kreatinin > 2,5, Leberinsuffizienz, aktive Malignität, fortgeschrittenes physiologisches Alter, Non-Compliance-Risiko, erwartetes Überleben <6 Monate) und
- Präferenz des Arztes oder Patienten.
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Verdreifachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Aktiver Komparator: Standard-IWPC-Warfarin-Dosierungsalgorithmus
Standard-Warfarin-Dosierungsalgorithmus des International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (IWPC).
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Wenden Sie innerhalb der ersten oder zweiten Dosis einen vom International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (IWPC) angepassten genotypgesteuerten Dosierungsalgorithmus an, um die tägliche Erhaltungsdosis von Warfarin basierend auf klinischen Faktoren (Alter, Geschlecht, Gewicht, Größe usw.) und VKORC1 zu bestimmen und CYP2C9-Genotypen, um die anfängliche Dosierung von Warfarin zu individualisieren. (IWPC-Algorithmus zur Veröffentlichung eingereicht, 5-08) Beachten Sie, dass ein zweiter Vergleich zwischen den kombinierten genotypgesteuerten Dosierungsgruppen (Standard- und modifizierte IWPC-Warfarin-Dosierungsalgorithmen) und einer historischen Vergleichsgruppe durchgeführt wird.
Andere Namen:
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Experimental: Modifizierter IWPC-Warfarin-Dosierungsalgorithmus
Modifizierter Warfarin-Dosierungsalgorithmus des International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (IWPC).
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Wenden Sie innerhalb der ersten oder zweiten Warfarin-Dosis einen modifizierten, an das International Warfarin Pharmacogenetics Consortium (IWPC) angepassten genotypgesteuerten Dosierungsalgorithmus an, um die tägliche Erhaltungsdosis von Warfarin zu bestimmen. Der aktive Vergleichsalgorithmus (siehe oben) wird weiter modifiziert, um die zeitliche Pharmakodynamik des Warfarin-Metabolismus zu berücksichtigen, z. B. durch Ignorieren der CYP2C9-Varianten für die ersten zwei Tage. Beachten Sie, dass ein zweiter Vergleich zwischen den kombinierten genotypgesteuerten Dosierungsgruppen (Standard- und modifizierte IWPC-Warfarin-Dosierungsalgorithmen) und einer historischen Vergleichsgruppe durchgeführt wird.
Andere Namen:
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Sonstiges: Historische Kontrollen
Die parallele Patientenkontrollkohorte mit Standarddosierung wurde durch eine Abfrage der elektronischen Krankenaktendatenbank der drei teilnehmenden Krankenhäuser für den Zeitraum von der Aufnahme der randomisierten pharmakogenetischen (PG) gesteuerten Kohorten (Juli 2008 bis Dezember 2010) identifiziert.
Ausgewählt wurden Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren, die eine Warfarin-Therapie mit einem Baseline- und mindestens einem Follow-up-Wert des international normalisierten Prothrombin-Zeit-Verhältnisses (INR) zwischen den Tagen 3 und 14 begannen.
Die Auswahl der anfänglichen Dosis und die Änderung der Therapie oblag dem Ermessen jedes einzelnen von Intermountain anerkannten Arztes/Gesundheitsdienstleisters.
Die Standardverwaltung basiert nicht auf PG.
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Die parallele Patientenkontrollkohorte mit Standarddosierung wurde durch eine Abfrage der elektronischen Krankenaktendatenbanken der drei teilnehmenden Krankenhäuser für den Zeitraum zwischen der Aufnahme der randomisierten pharmakogenetischen Kohorten (Juli 2008 bis Dezember 2010) identifiziert.
Ausgewählt wurden Patienten >= 18 Jahre, die eine Warfarin-Therapie mit einem Ausgangs-INR-Wert und mindestens einem Follow-up-INR-Wert zwischen dem 3. und 14. Tag begannen.
Die Auswahl der anfänglichen Dosis und die Änderung der Therapie oblag dem Ermessen jedes einzelnen von Intermountain anerkannten Arztes/Gesundheitsdienstleisters.
Die Standardverwaltung ist nicht PG-basiert.
Im Allgemeinen wird von einer standardmäßigen (festen) anfänglichen Erhaltungsdosis von 5 mg/Tag ausgegangen.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Der Prozentsatz des außerhalb des Bereichs liegenden (OOR) International Normalized Prothrombin Time Ratio (INRs) im Standard- und modifizierten pharmakogenetischen Arm.
Zeitfenster: 1 Monat (von Tag 3 bis Tag 30)
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Der Prozentsatz des außerhalb des Bereichs (OOR) liegenden international normalisierten Prothrombin-Zeit-Verhältnisses (INRs) in den standardmäßigen und modifizierten pharmakogenen Algorithmen nach 1 Monat.
Um den INR-Messfehler im Labor zu berücksichtigen, wurde bei der Bestimmung der OOR-Werte eine Abweichung von 10 % außerhalb des Zielbereichs zugelassen, d. h. INRs <1,8, >3,3 für den INR-Zielwert von 2,5; <2,25, >3,85 für INR 3,0-Ziel.
Gemeldet wird der Prozentsatz der Patienten mit einem OOR INR nach einem Monat.
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1 Monat (von Tag 3 bis Tag 30)
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Der Prozentsatz der INRs außerhalb des Bereichs (OOR) bei pharmakogenetisch gesteuerten Patienten und Parallelkontrollen
Zeitfenster: 1 Monat (von Tag 3 bis Tag 30)
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Der Prozentsatz der INRs außerhalb des Bereichs (OOR) bei der pharmakogenetischen (PG)-Dosierung (Standard- und modifizierte IWPC-Warfarin-Algorithmen) und parallelen Kontrollen.
Bei der Bestimmung der OOR-Werte war ein Spielraum von 10 % außerhalb des INR-Zielbereichs zulässig, d. h. INRs < 1,8, > 3,3 für den INR-Zielbereich von 2,5; <2,25, >3,85 für INR 3,0-Ziel.
Gemeldet wird der Prozentsatz der Patienten mit OOR-INRs nach einem Monat.
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1 Monat (von Tag 3 bis Tag 30)
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Der Prozentsatz der Zeit im therapeutischen Bereich (TTR) für die standardmäßigen und modifizierten pharmakogenetischen Algorithmen.
Zeitfenster: 1 Monat (vom Ausgangswert bis zum 30. Tag)
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Der Prozentsatz der Zeit im therapeutischen INR-Bereich für die standardmäßigen und modifizierten pharmakogenetischen Algorithmen nach 1 Monat.
Um den INR-Messfehler im Labor zu berücksichtigen, wurde bei der Bestimmung der TTR-Werte ein Spielraum von 10 % innerhalb des Zielbereichs zugelassen, d. h. INR 1,8–3,3 für den INR-Zielbereich von 2,5; 2,25–3,85 für ein INR-3,0-Ziel.
Gemeldet wird der Prozentsatz der TTR für jeden Patienten während eines Monats.
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1 Monat (vom Ausgangswert bis zum 30. Tag)
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Die Zeit im therapeutischen Bereich (TTR) für pharmakogenetisch gesteuerte Patienten und Parallelkontrollen
Zeitfenster: 1 Monat (vom Ausgangswert bis zum 30. Tag)
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Der Prozentsatz der Zeit im therapeutischen INR-Bereich für die pharmakogenetische (PG)-Dosierung (Standard + modifizierte IWPC-Warfarin-Algorithmen) bei Patienten und parallelen Kontrollen.
Um den INR-Messfehler im Labor zu berücksichtigen, wurde bei der Bestimmung der TTR-Werte ein Spielraum von 10 % innerhalb des Zielbereichs zugelassen, d. h. INR 1,8–3,3 für den INR-Zielbereich von 2,5; 2,25–3,85 für ein INR-3,0-Ziel.
Gemeldet wird der Prozentsatz der TTR für jeden Patienten während eines Monats.
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1 Monat (vom Ausgangswert bis zum 30. Tag)
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Der Prozentsatz der INRs ≥4 oder ≤1,5 für den modifizierten IWPC-Warfarin-Algorithmus und den Standard-IWPC-Warfarin-Algorithmus
Zeitfenster: 3 Monate (Ausgangswert bis 3 Monate oder bis zum Ende der Warfarin-Therapie, je nachdem, was zuerst eintritt)
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Der Prozentsatz der INRs ≥4 oder ≤1,5 für die pharmakogenetischen Algorithmen (modifizierter IWPC-Warfarin-Algorithmus und Standard-IWPC-Warfarin-Algorithmus).
Gemeldet wird der Prozentsatz der Patienten mit INRs ≥4 oder ≤1,5 am Ende der Nachbeobachtung.
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3 Monate (Ausgangswert bis 3 Monate oder bis zum Ende der Warfarin-Therapie, je nachdem, was zuerst eintritt)
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Der Prozentsatz der INRs ≥4 oder ≤1,5 oder SAEs unter dem modifizierten IWPC-Warfarin-Algorithmus und dem Standard-IWPC-Warfarin-Algorithmus.
Zeitfenster: 3 Monate (vom Ausgangswert bis 3 Monate oder Ende der Warfarin-Therapie, je nachdem, was zuerst eintritt)
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Gemeldet wird der Prozentsatz der Patienten mit INRs ≥4 oder ≤1,5 oder bei denen am Ende der Nachbeobachtung ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) aufgetreten ist.
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3 Monate (vom Ausgangswert bis 3 Monate oder Ende der Warfarin-Therapie, je nachdem, was zuerst eintritt)
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Die Anzahl der INRs, die bis zu 3 Monate lang mit den pharmakogenetischen (PG) (modifizierten und Standard-)Algorithmen und Parallelkontrollen gemessen wurden.
Zeitfenster: 1–3 Monate (vom Ausgangswert bis 3 Monate oder Ende der Warfarin-Therapie, je nachdem, was zuerst eintritt)
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Angegeben wird die durchschnittliche Anzahl der INRs, die bei den Patienten in jedem Arm gemessen/gezeichnet wurden.
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1–3 Monate (vom Ausgangswert bis 3 Monate oder Ende der Warfarin-Therapie, je nachdem, was zuerst eintritt)
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Vorhersage einer stabilen Erhaltungsdosis unter den pharmakogenetisch (PG)-gesteuerten Dosierungsalgorithmen und den Parallelkontrollen
Zeitfenster: 3 Monate (vom Ausgangswert bis 3 Monate oder bis eine stabile Dosierung erreicht ist, je nachdem, was zuerst eintritt)
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Vorhersage einer stabilen Erhaltungsdosis (innerhalb von 1 mg/Tag) in der pharmakogenetisch (PG)-gesteuerten Dosierungsgruppe und der parallelen Kontrollgruppe.
Für die parallele Kontrollgruppe wurde eine empirische Anfangsdosis von 5 mg/Tag angenommen.
Gemeldet wird der Prozentsatz der Patienten, deren Erhaltungsdosis wie oben beschrieben vorhergesagt wurde.
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3 Monate (vom Ausgangswert bis 3 Monate oder bis eine stabile Dosierung erreicht ist, je nachdem, was zuerst eintritt)
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Der Prozentsatz der INRs ≥4 oder ≤1,5 in den Armen mit pharmakogenetischer (PG)-gesteuerter Dosierung und dem parallelen Kontrollarm
Zeitfenster: 3 Monate (Ausgangswert bis 3 Monate oder bis zum Ende der Warfarin-Therapie, je nachdem, was zuerst eintritt)
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Gemeldet wird der Prozentsatz der Patienten mit einem INR ≥4 oder ≤1,5 am Ende der Nachbeobachtung.
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3 Monate (Ausgangswert bis 3 Monate oder bis zum Ende der Warfarin-Therapie, je nachdem, was zuerst eintritt)
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Jeffrey L Anderson, MD, Intermountain Health Care, Inc.
Publikationen und hilfreiche Links
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Studienaufzeichnungsdaten
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Haupttermine studieren
Studienbeginn
1. August 2008
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
1. Dezember 2010
Studienabschluss (Tatsächlich)
1. Juni 2011
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
23. Juni 2009
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
24. Juni 2009
Zuerst gepostet (Schätzen)
25. Juni 2009
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
25. September 2012
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
24. August 2012
Zuletzt verifiziert
1. August 2012
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- 154-001
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