Aplicación de algoritmos farmacogenéticos para individualizar la dosificación de warfarina (Coumagen-II)
24 de agosto de 2012 actualizado por: Intermountain Health Care, Inc.
El impacto clínico de la aplicación de algoritmos farmacogenéticos para individualizar la dosificación de warfarina en pacientes que inician anticoagulación oral
El propósito de este estudio es determinar si el análisis de ADN mejora la eficacia de la dosificación y la seguridad en pacientes que comienzan con la terapia con warfarina. La warfarina, un anticoagulante prescrito a 1-2 millones de pacientes en los Estados Unidos, es un causa principal de eventos adversos relacionados con los medicamentos (p. ej., sangrado intenso), en gran parte debido a diferencias dramáticas (20 veces) entre individuos en cuanto a los requisitos de dosis.
Al menos la mitad de esta variabilidad ahora puede explicarse por 3 variantes genéticas comunes, edad, tamaño corporal y sexo; sin embargo, la terapia con warfarina continúa comenzando con la misma dosis en cada paciente con la dosis individual correcta determinada por prueba y error.
Este estudio propone determinar las variaciones genéticas el mismo día a partir del ADN simplemente obtenido mediante un frotis del interior de la mejilla y utilizar esta información para determinar el régimen de dosis adecuado de forma individual en cada paciente.
El objetivo es demostrar que los investigadores pueden lograr una dosificación más rápida, eficiente y segura en hasta 500-1000 personas que inician la terapia con warfarina para diversos trastornos de la coagulación en un gran sistema de atención médica para demostrar una mejor dosificación, eficacia y eficiencia. seguridad con dosificación basada en la genética, lo que podría conducir a una aplicación a nivel nacional que generaría un beneficio anual de hasta $ 1 mil millones de dólares en resultados de atención médica.
Descripción general del estudio
Estado
Terminado
Condiciones
Descripción detallada
Objetivos del estudio:
Los objetivos específicos de CoumaGen-II a probar son:
- Aplicar la dosificación de warfarina guiada por farmacogenética (PG) de rutina en la práctica clínica en las instalaciones de Intermountain Healthcare en la Región Urbana Central (es decir, Intermountain Medical Center [IMC], LDS Hospital, Alta View Hospital [AVH]) y consultorios médicos seleccionados que son iniciadores frecuentes de la warfarina) en una nueva e importante iniciativa de investigación clínica y mejora de la calidad.
- Comparar el porcentaje fuera de rango (%OOR) del tiempo de protrombina normalizado internacional (INR) durante el primer mes (y en segundo lugar, 3 meses) de tratamiento con warfarina usando dosificación guiada por PG con estándar paralelo o histórico (STD), análisis empíricos controles dosificados.
- Comparar un algoritmo de dosificación guiado por PG modificado (Consorcio Internacional de Farmacogenética de Warfarina modificado [IWPC]) con un algoritmo multicéntrico guiado por PG (IWPC) previamente generado y validado.
Diseño del estudio:
Se invitará a participar y firmar un consentimiento informado a los pacientes que califiquen y que inicien la terapia con warfarina con un INR objetivo de 1,5 a 2,5, 2 a 3 o 2,5 a 3,5. Los pacientes inscritos recibirán muestras de ADN mediante hisopado bucal, y las muestras se procesarán y se calculará una dosis inicial guiada por PG con un objetivo de <6 horas (máximo, 24 horas). La dosificación y los ajustes de dosis se gestionarán a través del servicio de gestión de anticoagulación (AMS) de la Región Urbana Central (IMC/LDSH). Los ajustes de dosis hasta el día 8 usarán un algoritmo modificado por PG, después de lo cual la modificación volverá al algoritmo IHC estándar. Los farmacéuticos de AMS y los coordinadores del estudio determinarán las dosis de warfarina, los INR, los cambios de dosis y los eventos adversos, y registrarán la información en los formularios de informes de casos.
Duración del estudio:
Cada paciente participará durante aproximadamente 3 meses (90 días ± 10 días). El período de inscripción anticipado es de 24 meses o hasta que se inscriban 1000 pacientes. La duración del período de inscripción está sujeta a revisión, ya que depende de la disponibilidad de un grupo sólido de pacientes.
Intermountain Healthcare Inc puede proporcionar más detalles del estudio sobre el algoritmo de dosificación y la metodología de genotipado.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Actual)
2415
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84107
- Intermountain Healthcare Hospitals and Clinics
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Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Todos
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los nuevos participantes serán aquellos mayores de 18 años que sean candidatos adecuados para la terapia con warfarina y que estén iniciando la terapia con warfarina con un rango objetivo de índice de tiempo de protrombina normalizado internacional (INR) de 2-3 o 2.5-3.5 y con la intención de recibir tratamiento durante al menos 1 mes y dispuesto a firmar consentimiento informado.
- Aquellos con INR objetivo 2.5-3.5 pueden inscribirse con ajuste de dosis para este objetivo más alto según Gage et-al. (es decir, 11% de aumento en la dosis).
- También se modificará la dosis de amiodarona según la experiencia previa publicada (es decir, una disminución del 22 % en la dosis).
Criterio de exclusión:
- Aquellos que no son apropiados para la warfarina (p. ej., embarazo) o para la dosificación guiada por farmacogenética (PG) por cualquier motivo,
- Aquellos que hayan recibido rifampicina dentro de las 3 semanas,
- Aquellos con comorbilidades graves (p. ej., creatinina > 2,5, insuficiencia hepática, malignidad activa, edad fisiológica avanzada, riesgo de incumplimiento, supervivencia esperada <6 meses), y
- Preferencia del médico o del paciente.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Algoritmo estándar de dosificación de warfarina IWPC
Algoritmo estándar de dosificación de warfarina del Consorcio Internacional de Farmacogenética de Warfarina (IWPC).
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Dentro de la primera o segunda dosis, aplique un algoritmo de dosificación guiado por genotipo adaptado del Consorcio Internacional de Farmacogenética de Warfarina (IWPC) para determinar la dosis diaria de mantenimiento de warfarina, en función de factores clínicos (edad, sexo, peso, altura, etc.) y VKORC1 y genotipos CYP2C9, para individualizar la dosificación inicial de warfarina. (Algoritmo IWPC presentado para publicación, 5-08) Tenga en cuenta que se realizará una segunda comparación entre los grupos de dosificación guiados por genotipo combinados (algoritmos de dosificación de warfarina IWPC estándar y modificado) y un grupo de comparación histórico.
Otros nombres:
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Experimental: Algoritmo de dosificación de warfarina IWPC modificado
Algoritmo de dosificación de warfarina del Consorcio Internacional de Farmacogenética de Warfarina (IWPC) modificado
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Dentro de la primera o segunda dosis de warfarina, aplique un algoritmo de dosificación guiado por genotipo adaptado al Consorcio Internacional de Farmacogenética de Warfarina (IWPC) para determinar la dosis diaria de mantenimiento de warfarina. El algoritmo del comparador activo (ver arriba) se modificará aún más para tener en cuenta la farmacodinámica temporal del metabolismo de la warfarina, por ejemplo, ignorando las variantes de CYP2C9 durante los primeros 2 días. Tenga en cuenta que se realizará una segunda comparación entre los grupos de dosificación guiados por genotipo combinados (algoritmos de dosificación de warfarina IWPC estándar y modificado) y un grupo de comparación histórico.
Otros nombres:
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Otro: Controles históricos
La cohorte de control de pacientes de dosificación estándar paralela se identificó mediante una consulta de la base de datos de registros médicos electrónicos de los 3 hospitales participantes para el intervalo de tiempo que abarca la inscripción de las cohortes aleatorias guiadas por farmacogenética (PG) (julio de 2008 a diciembre de 2010).
Se seleccionaron pacientes ≥ 18 años que iniciaron el tratamiento con warfarina con un nivel inicial y al menos 1 de seguimiento de la razón internacional normalizada del tiempo de protrombina (INR) entre los días 3 y 14.
La selección de la dosis inicial y la modificación de la terapia quedaron a discreción del médico/proveedor de atención médica acreditado por Intermountain.
La gestión estándar no está basada en PG.
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La cohorte de control de pacientes de dosificación estándar paralela se identificó mediante una consulta de las bases de datos de registros médicos electrónicos de los 3 hospitales participantes para el intervalo de tiempo que abarca la inscripción de las cohortes farmacogenéticas aleatorias (julio de 2008-diciembre de 2010).
Se seleccionaron pacientes >= 18 años de edad que iniciaron la terapia con warfarina con un nivel de INR inicial y al menos 1 de seguimiento entre los días 3 y 14.
La selección de la dosis inicial y la modificación de la terapia quedaron a discreción del médico/proveedor de atención médica acreditado por Intermountain.
La gestión estándar no está basada en PG.
Por lo general, se asume una dosis de mantenimiento inicial estándar (fija) de 5 mg/d.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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El porcentaje de fuera de rango (OOR) Índice de tiempo de protrombina normalizado internacional (INR) en los brazos farmacogenéticos estándar y modificados.
Periodo de tiempo: 1 mes (del día 3 al día 30)
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El porcentaje de índice de tiempo de protrombina normalizado internacional (INR) fuera de rango (OOR) en los algoritmos farmacogenéticos estándar y modificados a 1 mes.
Para tener en cuenta el error de medición de INR de laboratorio, se permitió un margen del 10 % fuera del rango objetivo en la determinación de los valores OOR, es decir, INR <1,8, >3,3 para el objetivo de INR 2,5; <2,25, >3,85 para el objetivo de INR 3,0.
Lo que se informa es el porcentaje de pacientes con un OOR INR a 1 mes.
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1 mes (del día 3 al día 30)
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El porcentaje de INR fuera de rango (OOR) en pacientes guiados por farmacogenética y controles paralelos
Periodo de tiempo: 1 mes (del día 3 al día 30)
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El porcentaje de INR fuera de rango (OOR) en la dosificación farmacogenética (PG) (algoritmos de warfarina IWPC estándar + modificado) y controles paralelos.
Se permitió un margen del 10 % fuera del rango INR objetivo en la determinación de los valores OOR, es decir, INR <1,8, >3,3 para el objetivo INR 2,5; <2,25, >3,85 para el objetivo de INR 3,0.
Lo que se informa es el porcentaje de pacientes con OOR INR a 1 mes.
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1 mes (del día 3 al día 30)
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El porcentaje de tiempo en rango terapéutico (TTR) para los algoritmos farmacogenéticos estándar y modificados.
Periodo de tiempo: 1 mes (desde el inicio hasta el día 30)
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El porcentaje de tiempo en el rango de INR terapéutico para los algoritmos farmacogenéticos estándar y modificados a 1 mes.
Para tener en cuenta el error de medición de INR de laboratorio, se permitió un margen del 10% dentro del rango objetivo para determinar los valores de TTR, es decir, INR 1.8-3.3 para el objetivo de INR 2.5; 2.25-3.85 para el objetivo INR 3.0.
Lo que se informa es el porcentaje de TTR para cada paciente durante 1 mes.
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1 mes (desde el inicio hasta el día 30)
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El tiempo en rango terapéutico (TTR) para los pacientes guiados por farmacogenética y los controles paralelos
Periodo de tiempo: 1 mes (desde el inicio hasta el día 30)
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El porcentaje de tiempo en el rango de INR terapéutico para la dosificación farmacogenética (PG) (algoritmos de warfarina IWPC estándar + modificado) guió a pacientes y controles paralelos.
Para tener en cuenta el error de medición de INR de laboratorio, se permitió un margen del 10% dentro del rango objetivo para determinar los valores de TTR, es decir, INR 1.8-3.3 para el objetivo de INR 2.5; 2.25-3.85 para el objetivo INR 3.0.
Lo que se informa es el porcentaje de TTR para cada paciente durante 1 mes.
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1 mes (desde el inicio hasta el día 30)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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El porcentaje de INR ≥4 o ≤1,5 para el algoritmo de warfarina IWPC modificado y el algoritmo de warfarina IWPC estándar
Periodo de tiempo: 3 meses (desde el inicio hasta los 3 meses o hasta el final del tratamiento con warfarina, lo que ocurra primero)
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El porcentaje de INR ≥4 o ≤1.5 para los algoritmos farmacogenéticos (algoritmo de warfarina IWPC modificado y warfarina IWPC estándar).
Lo que se informa es el porcentaje de pacientes con INR ≥4 o ≤1,5 al final del seguimiento.
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3 meses (desde el inicio hasta los 3 meses o hasta el final del tratamiento con warfarina, lo que ocurra primero)
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El porcentaje de INR ≥4 o ≤1.5 o SAE entre el algoritmo de warfarina IWPC modificado y el algoritmo de warfarina IWPC estándar.
Periodo de tiempo: 3 meses (desde el inicio hasta los 3 meses o el final del tratamiento con warfarina, lo que ocurra primero)
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Lo que se informa es el porcentaje de pacientes con INR ≥4 o ≤1,5 o que han experimentado un evento adverso grave (SAE) al final del seguimiento.
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3 meses (desde el inicio hasta los 3 meses o el final del tratamiento con warfarina, lo que ocurra primero)
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El número de INR medidos hasta 3 meses en los algoritmos farmacogenéticos (PG) (modificados y estándar) y controles paralelos.
Periodo de tiempo: 1 a 3 meses (desde el inicio hasta los 3 meses o al final del tratamiento con warfarina, lo que ocurra primero)
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Lo que se informa es el número medio de INR medidos/dibujados entre los pacientes de cada brazo.
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1 a 3 meses (desde el inicio hasta los 3 meses o al final del tratamiento con warfarina, lo que ocurra primero)
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Predicción de una dosis de mantenimiento estable entre los algoritmos de dosificación guiados por farmacogenética (PG) y los controles paralelos
Periodo de tiempo: 3 meses (desde el inicio hasta los 3 meses o hasta que se logre una dosificación estable, lo que ocurra primero)
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Predicción de una dosis de mantenimiento estable (dentro de 1 mg/día) entre la dosificación guiada por farmacogenética (PG) y el grupo de control paralelo.
Para el grupo de control paralelo, se asumió una dosis inicial empírica de 5 mg/día.
Lo que se informa es el porcentaje de pacientes a los que se predijo su dosis de mantenimiento como se describió anteriormente.
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3 meses (desde el inicio hasta los 3 meses o hasta que se logre una dosificación estable, lo que ocurra primero)
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El porcentaje de INR ≥4 o ≤1,5 en los brazos de dosificación guiada por farmacogenética (PG) y el brazo de control paralelo
Periodo de tiempo: 3 meses (desde el inicio hasta los 3 meses o hasta el final del tratamiento con warfarina, lo que ocurra primero)
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Lo que se informa es el porcentaje de pacientes con un INR ≥4 o ≤1,5 al final del seguimiento.
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3 meses (desde el inicio hasta los 3 meses o hasta el final del tratamiento con warfarina, lo que ocurra primero)
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
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Investigadores
- Investigador principal: Jeffrey L Anderson, MD, Intermountain Health Care, Inc.
Publicaciones y enlaces útiles
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Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
1 de agosto de 2008
Finalización primaria (Actual)
1 de diciembre de 2010
Finalización del estudio (Actual)
1 de junio de 2011
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
23 de junio de 2009
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
24 de junio de 2009
Publicado por primera vez (Estimar)
25 de junio de 2009
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
25 de septiembre de 2012
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
24 de agosto de 2012
Última verificación
1 de agosto de 2012
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 154-001
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